Come trattare al meglio le lesioni del legamento crociato anteriore

Nonostante anni di ricerca sul trattamento delle lesioni ACL, rimane incerto chi dovrebbe sottoporsi a chirurgia ricostruttiva e chi no.

Il nostro progetto mira a fornire risposte definitive a queste importanti domande cliniche che interessano più di 4.000 pazienti ogni anno in Norvegia. Forniremo queste informazioni conducendo un ampio studio comparativo di efficacia dei trattamenti standard per il deficit di ACL. Questo RCT sfrutta l'infrastruttura del Norwegian National Knee Ligament Registry (NNKLR), che include in modo univoco lesioni ACL non trattate chirurgicamente e ha una copertura quasi completa delle ricostruzioni chirurgiche. Il nostro progetto RCT con registro multicentrico riduce considerevolmente i costi e ci consente di includere più rapidamente molti più pazienti. Di conseguenza, la progettazione e le dimensioni dello studio daranno ai risultati un'eccellente validità esterna.

Chirurgia o no? Si stima che il 50% dei pazienti con lesione del LCA venga trattato chirurgicamente con una ricostruzione.[1, 2] La maggior parte dei pazienti è giovane e attiva.[3] Il consenso generale in Scandinavia è che i pazienti che riescono a riguadagnare una funzionalità del ginocchio accettabile dopo la sola riabilitazione attiva non dovrebbero inizialmente essere sottoposti a intervento chirurgico. Questo algoritmo di trattamento è supportato principalmente da un solo studio controllato randomizzato di alta qualità.[4, 5] Studi prospettici hanno riportato che il recupero funzionale, l'esito a lungo termine del paziente e il segno radiografico dell'osteoartrosi sono simili tra i pazienti trattati chirurgicamente o non chirurgicamente.[6-8] Tuttavia, non è possibile trarre conclusioni su causa ed effetto a causa dei disegni dello studio. Una recente revisione Cochrane ha concluso che esiste un'evidenza di bassa qualità che non c'era differenza tra trattamento chirurgico e non chirurgico e mancano studi con un'elevata validità esterna.[9] Nel dibattito sulla chirurgia precoce o meno, il rischio di successive lesioni meniscali e condrali in un ginocchio instabile è spesso evidenziato dai promotori della chirurgia precoce. Tuttavia, gli studi alla base di questa argomentazione riportano la correlazione tra i tempi dell'intervento chirurgico e le concomitanti lesioni meniscali e cartilaginee piuttosto che il trattamento iniziale scelto, chirurgico o non chirurgico.[10] Ciò introduce un pregiudizio di selezione in quanto i pazienti sottoposti a intervento chirurgico in ritardo potrebbero non essere rappresentativi di tutti i pazienti trattati non chirurgicamente. I risultati di una revisione sistematica su questo argomento da parte degli autori del gruppo del progetto evidenziano che la stima incerta di nuove lesioni meniscali dopo una lesione del LCA non dovrebbe guidare la pratica clinica per tutti i pazienti.[11] Anche se la stabilità articolare viene spesso raggiunta con la chirurgia, il tasso di ritorno al livello di attività pre-infortunio dopo l'intervento chirurgico è riportato inferiore al 50% e non sono stati mostrati risultati coerenti nella riduzione del rischio di artrosi successiva.[12] Certo, il rischio di gravi complicanze dopo la ricostruzione del LCA è generalmente basso, tuttavia potenzialmente devastante per la funzione del ginocchio.[13, 14]

Informazioni sul registro nazionale norvegese dei legamenti del ginocchio

L'NNKLR è stato istituito nel 2004 come primo registro nazionale dei legamenti crociati al mondo[15]. L'NNKLR valuta l'esito sulla base del punteggio di esito di infortunio al ginocchio e osteoartrite (KOOS), che è la misura dell'esito riferito dal paziente (PROM) convalidata dal gold standard [16] e registrando interventi di revisione o altri interventi chirurgici al ginocchio indice. Dal 2004 le ricostruzioni del legamento crociato eseguite in Norvegia sono state segnalate al registro con successiva registrazione degli interventi di revisione e con inserimento di PROM a 2, 5 e 10 anni postoperatori. Poco meno di 3000 pazienti sono inclusi ogni anno nel registro. Ciò ha fornito una risorsa unica per la ricerca e la valutazione della qualità, rilevando procedure chirurgiche inferiori e fornendo informazioni prognostiche per guidare la pratica.[17] I registri hanno avuto due principali debolezze che limitano l'impatto complessivo della ricerca:

1. Le lesioni non trattate chirurgicamente non sono state incluse. Questo bias di selezione distorce gravemente la base di prove per le linee guida terapeutiche.[17, 18,19] L'NNKLR ha recentemente avviato un progetto che cerca di riparare questa debolezza.[20] La licenza per NNKLR rilasciata dall'Ispettorato norvegese per i dati è stata modificata per consentire l'inclusione del paziente al momento della lesione del LCA, consentendo il follow-up all'interno del registro per i pazienti non sottoposti a intervento chirurgico.
2. Il design è fondamentalmente quello di una potenziale coorte. Ciò non consente ai ricercatori di trarre conclusioni definitive sulle differenze di esito tra i trattamenti. Questa grande debolezza di tutti i registri ACL nazionali è dovuta al pregiudizio intrinseco di essere principalmente osservativi.

Register-RCT Il classico RCT rimedia al bias di confusione assegnando casualmente i pazienti a ciascun trattamento garantendo un'equa distribuzione delle caratteristiche misurate e, soprattutto, non misurate. Tuttavia, gli RCT hanno spesso rigidi criteri di inclusione ed esclusione che portano a una ridotta generalizzabilità alla popolazione generale. Ci si può chiedere a cosa servono gli RCT se possono rispondere a domande che riguardano solo una piccola parte della popolazione.[21] Sono spesso costosi e richiedono tempo, limitando il possibile numero di pazienti inclusi. Recentemente, come risposta a queste limitazioni, è stata proposta l'implementazione della randomizzazione in registri, denominata "RCT basato sui registri" (R-RCT).[22] La promessa di questo approccio è stata evidenziata in riviste di alto livello come la "prossima tecnologia dirompente nella ricerca clinica".[21] In poche parole, i pazienti sono inclusi in un registro di qualità e il trattamento è randomizzato. I dati di esito vengono raccolti automaticamente attraverso il registro, riducendo i costi e semplificando il follow-up. L'analisi dei successivi dati del registro può concludere sulle stime degli effetti tra i trattamenti con lo stesso livello di evidenza di quelli dei normali RCT, solo con una maggiore validità esterna. La fattibilità degli R-RCT è stata dimostrata principalmente in studi relativi ad interventi in cardiologia e solo molto recentemente è stata utilizzata nella chirurgia traumatologica ortopedica[23-25].

I problemi di reclutamento sono stati evidenziati come una sfida in un precedente RCT sul trattamento del LCA.[26] L'R-RCT media questo facilitando la collaborazione multicentrica per garantire una rapida inclusione dei pazienti negli studi proposti.

Ipotesi, scopi e obiettivi Lo scopo generale di questo progetto è valutare l'effetto del trattamento chirurgico e del trattamento non chirurgico di pazienti con una lesione completa del legamento crociato anteriore come valutato con il KOOS che è l'esito riportato dal paziente comunemente accettato misura per lesioni al ginocchio [16].

Obiettivi primari Indagare sull'esito del trattamento chirurgico e non chirurgico della lesione del LCA attraverso un RCT multicentrico basato su registro con raccolta dei risultati degli endpoint primari eseguita esclusivamente dall'NNKLR

Metodologia del progetto La NNKLR segue i pazienti fino a 10 anni e questo è il tempo minimo in cui il progetto seguirà i pazienti inclusi. Includiamo nel consenso la possibilità di contattare tutti i pazienti dopo il regolare follow-up da parte dell'NNKLR poiché prevediamo di seguire i pazienti fino a 20 anni dopo l'infortunio e includiamo anche nel consenso la possibilità di collegarci ad esempio al norvegese Registro delle protesi.

Organizzazione del progetto, selezione del metodo e analisi Tutti i centri partecipanti si occupano già di pazienti con lesioni ai legamenti crociati e dispongono di tutte le attrezzature necessarie per questo. La raccolta dei dati al momento dell'inclusione avverrà esclusivamente attraverso un sistema web sicuro (Medisinsk Registreringssystem (MRS)- Helse Midt-Norge IT). Durante la pianificazione e lo svolgimento della sperimentazione, il gruppo di ricerca lavorerà a stretto contatto con l'NNKLR.

Metodi L'NNKLR è un registro nazionale della qualità. La segnalazione al registro dei pazienti trattati chirurgicamente è obbligatoria per il chirurgo. Il chirurgo riporta i dati specifici del paziente e i dettagli chirurgici su un modulo cartaceo o tramite un'interfaccia web sicura al momento dell'inclusione. Le informazioni sugli impianti utilizzati in chirurgia sono registrate con adesivi forniti dai produttori allegati al modulo cartaceo e mediante scansione dei codici a barre che forniscono le stesse informazioni durante la segnalazione elettronica. I dati identici specifici del paziente vengono raccolti al momento dell'inclusione per i pazienti trattati non chirurgicamente. L'interfaccia basata sul web è gestita dal Medical Register System nel dipartimento IT dell'Autorità sanitaria regionale della Norvegia centrale. L'NNKLR sarà la principale fonte di raccolta dei risultati nelle prove pianificate. Il paziente riferisce PROM al momento dell'inclusione e al follow-up di 2, -5 e -10 anni, tramite un modulo cartaceo o elettronico. Il chirurgo deve segnalare al registro il follow-up clinico con successive ricostruzioni primarie o di revisione del LCA o altri interventi chirurgici al ginocchio indice o controlaterale.

Disegno dello studio Il disegno dello studio è un RCT multicentrico basato su registri. La riabilitazione strutturata sarà identica in entrambi i gruppi e seguirà linee guida standardizzate orientate agli obiettivi.[27, 28] Strategia di randomizzazione: la randomizzazione verrà eseguita quando i pazienti saranno inclusi alla prima visita attraverso il modulo di randomizzazione integrato NNKLR sviluppato e implementato in questo progetto. Utilizzeremo la randomizzazione centralizzata stratificata dai centri partecipanti [29, 30] L'occultamento dell'assegnazione sarà garantito richiedendo la registrazione nell'NNKLR e nell'R-RCT prima che l'assegnazione venga rivelata.

Calcolo della dimensione del campione: il calcolo della dimensione del campione si baserà su una deviazione standard di 20 per KOOS Quality of Life, una potenza statistica del 90% per rilevare una differenza clinicamente minima di 10 tra i gruppi di trattamento, un livello alfa di 0,05 e tenendo conto un tasso di abbandono del 20%.[5] Nel trattamento RCT non chirurgico rispetto a quello chirurgico senza stratificazione per età e livello di attività, ciò richiederà almeno 230 pazienti. Consentire l'analisi di sottogruppi sui livelli di attività basata sulle migliori stime aumenterà la dimensione del campione a circa 328 pazienti.

Analisi statistiche: tutti i soggetti randomizzati saranno inclusi nell'analisi. L'indagine dell'endpoint primario sarà eseguita utilizzando l'analisi della covarianza per i diversi gruppi di trattamento, stratificata per sito e aggiustata e non aggiustata per i punteggi KOOS al basale.[31] Verranno eseguite sia l'analisi intent-to-treat che quella as-trattata. Si presumerà l'assenza di una differenza clinicamente rilevante se l'intervallo di confidenza della differenza include differenze inferiori a 10 unità tra i gruppi. Gli endpoint secondari saranno analizzati mediante analisi di covarianza (KOOS) e test chi-quadrato (ritorno al livello di attività pre-infortunio). Ulteriori dati raccolti al di fuori di NNKLR sono le immagini cliniche (MRI/raggi X) acquisite durante il trattamento. L'uso delle risorse (economia della salute) sarà analizzato attraverso il collegamento con altri registri (es. NPR, IPLOS, Reseptregister) come indicato nel consenso e se necessario integrato con i dati della cartella elettronica del paziente.

Finanziamento Il progetto è interamente finanziato attraverso il Programma per klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) con una sovvenzione per il periodo dal 2020 al 2024. Non ci sono interessi finanziari coinvolti né per i ricercatori né per i pazienti in questo RCT.

Coinvolgimento dell'utente Abbiamo collaborato con un utente specifico.

Considerazioni etiche e gestione dei dati Tutti i partecipanti devono fornire il consenso informato scritto per essere inclusi sia nell'NNKLR che nell'RCT basato sul registro. L'NNKLR ha una licenza permanente dell'autorità norvegese per la protezione dei dati ref.nr. 16/01130-3/CDG riguardante sia i pazienti trattati non chirurgicamente che quelli trattati chirurgicamente inclusi nel registro. Il protocollo per l'RCT basato su registro e il consenso approvato dall'utente sono stati rivisti e approvati dai Comitati Regionali per l'Etica della Ricerca Medica e Sanitaria (REC SØ). Prima dell'inclusione dei pazienti, i Consigli Etici dei centri inclusi dovranno rivedere e approvare il protocollo (attualmente approvato presso l'Akerhus University Hospital).