Hvordan man bedst behandler forreste korsbåndsskader

På trods af mange års forskning i behandling af ACL-skader er det fortsat usikkert, hvem der skal gennemgå rekonstruktionskirurgi, og hvem der ikke skal.

Vores projekt har til formål at give definitive svar på disse vigtige kliniske spørgsmål, der berører mere end 4.000 patienter hvert år i Norge. Vi vil give disse oplysninger ved at udføre et stort sammenlignende effektivitetsforsøg af standardbehandlinger for ACL-mangel. Denne RCT udnytter infrastrukturen i det norske National Knee Ligament Registry (NNKLR), som unikt omfatter ikke-kirurgisk behandlede ACL-tårer og har næsten fuldstændig dækning af kirurgiske rekonstruktioner. Vores multicenter-register-RCT-design reducerer omkostningerne betydeligt og gør os i stand til hurtigere at inkludere mange flere patienter. Designet og undersøgelsens størrelse vil derfor give resultaterne fremragende ekstern validitet.

Kirurgi eller ej? Det anslås, at 50 % af patienterne med en ACL-rift behandles kirurgisk med en rekonstruktion.[1, 2] Størstedelen af ​​patienterne er unge og aktive.[3] Den generelle konsensus i Skandinavien er, at patienter, der formår at genvinde en acceptabel knæfunktion efter aktiv genoptræning alene, ikke i første omgang skal opereres. Denne behandlingsalgoritme understøttes hovedsageligt af kun ét randomiseret kontrolleret forsøg af høj kvalitet.[4, 5] Prospektive undersøgelser har rapporteret, at den funktionelle bedring, det langsigtede patientresultat og det radiografiske tegn på slidgigt er ens for patienter behandlet kirurgisk eller ikke-kirurgisk.[6-8] Der kan dog ikke konkluderes om årsag og virkning på grund af undersøgelsens design. En nylig Cochrane-gennemgang konkluderede, at der er et bevis af lav kvalitet på, at der ikke var nogen forskel mellem kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling, og undersøgelser med høj ekstern validitet mangler.[9] I debatten om tidlig operation eller ej, fremhæves risikoen for efterfølgende menisk- og chondral skade i et ustabilt knæ ofte af initiativtagerne til tidlig operation. Undersøgelserne bag dette argument rapporterer imidlertid om sammenhængen mellem tidspunktet for operation og samtidige menisk- og bruskskader snarere end om, hvorvidt den valgte indledende behandling var kirurgisk eller ikke-kirurgisk.[10] Dette introducerer en selektionsbias, da en patient, der opereres sent, måske ikke er repræsentativ for alle ikke-kirurgisk behandlede patienter. Resultaterne i en systematisk gennemgang af dette emne af forfattere i projektgruppen fremhæver, at det usikre skøn over nye meniskskader efter ACL-skade ikke bør vejlede klinisk praksis for alle patienter.[11] Selvom ledstabilitet ofte opnås med kirurgi, rapporteres hastigheden af ​​tilbagevenden til før-skade aktivitetsniveau efter operationen mindre end 50 %, og der er ikke vist nogen konsistente resultater i reduktion af risikoen for senere slidgigt.[12] Ganske vist er risikoen for alvorlige komplikationer efter ACL-rekonstruktion generelt lav, men stadig potentielt ødelæggende for knæfunktionen.[13, 14]

Om det norske nationale knæbåndsregister

NNKLR blev etableret i 2004 som verdens første nationale korsbåndsregister[15]. NNKLR vurderer resultatet baseret på Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), som er det guldstandard validerede patientrapporterede resultatmål (PROM) [16] og ved at registrere revisionsoperationer eller andre operationer til indeksknæet. Siden 2004 er korsbåndsrekonstruktioner udført i Norge blevet rapporteret til registeret med efterfølgende registrering af revisionsoperationer og med input af PROM 2, 5 og 10 år postoperativt. Lidt under 3000 patienter er årligt inkluderet i registret. Dette har givet en unik ressource til forskning og kvalitetsvurdering, detektering af ringere kirurgiske procedurer og tilvejebringelse af prognostisk information til at vejlede praksis.[17] Registre har haft to store svagheder, der begrænser den samlede forskningseffekt:

1. Ikke-operativt behandlede skader er ikke inkluderet. Denne selektionsbias skævvrider evidensgrundlaget for behandlingsretningslinjer alvorligt.[17, 18,19] NNKLR har for nylig afprøvet et projekt, der forsøger at rette op på denne svaghed.[20] Licensen til NNKLR udstedt af det norske datatilsyn er blevet ændret for at give mulighed for inklusion af patient på tidspunktet for ACL-skade, hvilket giver mulighed for opfølgning i registret for de patienter, der ikke skal opereres.
2. Designet er grundlæggende en fremtidig kohorte. Dette tillader ikke forskere at drage sikre konklusioner om forskelle i udfald mellem behandlinger. Denne store svaghed ved alle nationale ACL-registre skyldes den iboende skævhed ved at være hovedsageligt observationel.

Register-RCT Den klassiske RCT afhjælper forvirrende bias ved tilfældigt at allokere patienter til hver behandling, hvilket sikrer ligelig fordeling af målte og, vigtigst af alt, umålte karakteristika. Imidlertid har RCT'er ofte strenge inklusions- og eksklusionskriterier, der fører til formindsket generaliserbarhed til den generelle befolkning. Man kan spørge, hvad RCT'er nytter, hvis de kun kan besvare spørgsmål vedrørende en lille brøkdel af befolkningen.[21] De er ofte dyre og tidskrævende, hvilket begrænser det mulige antal patienter inkluderet. For nylig, som et svar på disse begrænsninger, er implementeringen af ​​randomisering i registre blevet foreslået og betegnet "den registerbaserede RCT" (R-RCT).[22] Løftet om denne tilgang er blevet fremhævet i højtplacerede tidsskrifter som "den næste forstyrrende teknologi i klinisk forskning".[21] Kort sagt indgår patienterne i et kvalitetsregister, og behandlingen er randomiseret. Resultatdataene indsamles automatisk gennem registret, hvilket reducerer omkostningerne og forenkler opfølgningen. Analyse af de efterfølgende registerdata kan konkludere på effektestimater mellem behandlinger med samme evidensniveau som dem fra almindelige RCT'er, kun med en større ekstern validitet. Gennemførligheden af ​​R-RCT'er er hovedsageligt blevet vist i forsøg vedrørende interventioner i kardiologi og er først for ganske nylig blevet brugt i ortopædisk traumekirurgi[23-25].

Rekrutteringsproblemer er blevet fremhævet som en udfordring i en tidligere RCT om ACL-behandling.[26] R-RCT formidler dette ved at facilitere multicenter samarbejde for at sikre hurtig inklusion af patienter i de foreslåede forsøg.

Hypoteser, formål og mål Det overordnede formål med dette projekt er at vurdere effekten af ​​kirurgisk behandling og ikke-kirurgisk behandling af patienter med en fuldstændig overrivning af det forreste korsbånd som vurderet med KOOS, som er den almindeligt accepterede guldstandard patientrapporterede resultat mål for knæskader [16].

Primære mål Undersøg resultatet af kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling af ACL-skade gennem en multicenter registerbaseret RCT med resultatindsamling af primære endepunkter udelukkende udført af NNKLR

Projektmetodik NNKLR følger patienterne op til 10 år, og dette er minimumstiden, projektet vil følge de inkluderede patienter. Vi medtager i samtykket muligheden for at kontakte alle patienter efter den regelmæssige opfølgning af NNKLR, da vi planlægger at følge patienterne indtil 20 år efter skaden, og vi medtager også i samtykket muligheden for at linke til f.eks. Artroplastikregister.

Projektordninger, metodevalg og analyser Alle deltagende centre tager sig allerede af patienter med korsbåndsskader og har alt nødvendigt udstyr hertil. Dataindsamlingen ved inklusion vil udelukkende ske gennem et sikkert webbaseret system (Medisinsk Registreringssystem (MRS)- Helse Midt-Norge IT). Under planlægningen og afviklingen af ​​forsøget vil forskningsgruppen arbejde tæt sammen med NNKLR.

Metoder NNKLR er et nationalt kvalitetsregister. Indberetning af kirurgisk behandlede patienter til registeret er obligatorisk for kirurgen. Kirurgen rapporterer patientspecifikke data og kirurgiske detaljer på enten en papirformular eller gennem en sikker webbaseret grænseflade på tidspunktet for inklusion. Oplysninger om implantater brugt ved operation registreres med klistermærker leveret af producenterne vedhæftet på papirblanketten, og ved at scanne stregkoderne, der giver samme information ved elektronisk indberetning. Identiske patientspecifikke data indsamles ved inklusion for de patienter, der behandles ikke-kirurgisk. Den webbaserede grænseflade vedligeholdes af det medicinske registersystem i IT-afdelingen i Midt-Norges regionale sundhedsmyndighed. NNKLR vil være hovedkilden til indsamling af resultater i de planlagte forsøg. Patienten indberetter PROM'er på tidspunktet for inklusion og ved 2-, -5- og -10-års opfølgning, enten via en papirformular eller elektronisk. Klinisk opfølgning med efterfølgende primær eller revision ACL-rekonstruktioner eller anden knæoperation til indeks eller kontralateralt knæ skal indberettes til registeret af kirurgen.

Studiedesign Studiedesignet er et registerbaseret multicenter RCT. Den strukturerede rehabilitering vil være identisk i begge grupper og følge standardiserede målrettede retningslinjer.[27, 28] Randomiseringsstrategi: Randomisering vil blive udført, når patienterne inkluderes ved første besøg gennem NNKLRs indlejrede randomiseringsmodul udviklet og implementeret i dette projekt. Vi vil bruge centraliseret randomisering stratificeret af deltagende centre[29, 30] Tildelingsskjul vil blive sikret ved at kræve registrering i NNKLR og R-RCT, før tildeling afsløres.

Prøvestørrelsesberegning: Prøvestørrelsesberegningen vil være baseret på en standardafvigelse på 20 for KOOS Livskvalitet, en 90 % statistisk styrke til at detektere en minimal klinisk relevant forskel på 10 mellem behandlingsgrupperne, et alfa-niveau på 0,05 og giver mulighed for en frafaldsrate på 20 %.[5] I den ikke-kirurgiske vs. kirurgiske behandling RCT uden stratifikation for alder og aktivitetsniveau vil dette kræve mindst 230 patienter. At tillade undergruppeanalyse af aktivitetsniveauer baseret på bedste estimater vil øge prøvestørrelsen til ca. 328 patienter.

Statistiske analyser: Alle randomiserede forsøgspersoner vil blive inkluderet i analysen. Undersøgelse af det primære endepunkt vil blive udført ved hjælp af analyse af kovarians for de forskellige behandlingsgrupper, stratificeret efter sted og justeret og ujusteret for baseline KOOS-scores.[31] Både intention-to-treat og as-treated analyser vil blive udført. Et fravær af en klinisk relevant forskel vil blive antaget, hvis konfidensintervallet for forskellen omfatter forskelle på mindre end 10 enheder mellem grupper. Sekundære endepunkter vil blive analyseret ved analyse af kovarians (KOOS) og chi-square test (tilbage til før-skade aktivitetsniveau). Yderligere data indsamlet uden for NNKLR er klinisk billeddannelse (MRI/røntgenbilleder) taget under behandlingsforløbet. Ressourceforbrug (sundhedsøkonomi) vil blive analyseret gennem kobling til andre registre (f. NPR, IPLOS, Reseptregister) som anført i samtykket og om nødvendigt suppleret med data fra den elektroniske patientjournal.

Finansiering Projektet er fuldt finansieret gennem Program for klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) med bevilling for perioden 2020 til 2024. Der er ingen økonomiske interesser involveret for hverken forskerne eller patienterne i denne RCT.

Brugerinddragelse Vi er gået sammen med en navngiven bruger.

Etiske overvejelser og datahåndtering Alle deltagere skal give skriftligt informeret samtykke til at blive optaget i både NNKLR og det registerbaserede RCT. NNKLR har en stående licens fra det norske datatilsyn ref.nr. 16/01130-3/CDG, der dækker både ikke-operativt behandlede og kirurgisk behandlede patienter inkluderet i registret. Protokollen for den registerbaserede RCT og brugergodkendt samtykke er blevet gennemgået og godkendt af de regionale udvalg for medicinsk og sundhedsfaglig forskningsetisk (REC SØ). Inden patientinddragelse skal de etiske råd på de inkluderende centre gennemgå og godkende protokol (p.t. godkendt på Akerhus Universitetshospital).