Wie behandelt man Verletzungen des vorderen Kreuzbandes am besten?

Trotz jahrelanger Forschung zur Behandlung von ACL-Verletzungen bleibt ungewiss, wer sich einer rekonstruktiven Operation unterziehen sollte und wer nicht.

Unser Projekt zielt darauf ab, endgültige Antworten auf diese wichtigen klinischen Fragen zu geben, die jedes Jahr mehr als 4.000 Patienten in Norwegen betreffen. Wir werden diese Informationen bereitstellen, indem wir eine große vergleichende Wirksamkeitsstudie mit Standardbehandlungen für ACL-Mangel durchführen. Diese RCT nutzt die Infrastruktur des norwegischen Nationalen Kniebandregisters (NNKLR), das ausschließlich nicht-operativ behandelte ACL-Risse umfasst und fast vollständig chirurgische Rekonstruktionen abdeckt. Unser multizentrisches Register-RCT-Design reduziert die Kosten erheblich und ermöglicht es uns, viel mehr Patienten schneller einzubeziehen. Folglich werden das Design und die Studiengröße den Ergebnissen eine hervorragende externe Validität verleihen.

Operation oder nicht? Es wird geschätzt, dass 50 % der Patienten mit einem Kreuzbandriss chirurgisch mit einer Rekonstruktion behandelt werden.[1, 2] Die Mehrheit der Patienten ist jung und aktiv.[3] Der allgemeine Konsens in Skandinavien ist, dass Patienten, die es schaffen, nach aktiver Rehabilitation allein eine akzeptable Kniefunktion wiederzuerlangen, zunächst nicht operiert werden sollten. Dieser Behandlungsalgorithmus wird hauptsächlich von nur einer qualitativ hochwertigen randomisierten kontrollierten Studie unterstützt.[4, 5] Prospektive Studien haben berichtet, dass die funktionelle Wiederherstellung, das langfristige Patientenergebnis und die röntgenologischen Anzeichen von Osteoarthritis bei chirurgisch oder nicht-chirurgisch behandelten Patienten ähnlich sind.[6-8] Ein Rückschluss auf Ursache und Wirkung ist jedoch aufgrund des Studiendesigns nicht möglich. Ein kürzlich erschienener Cochrane-Review kam zu dem Schluss, dass es Evidenz von niedriger Qualität dafür gibt, dass es keinen Unterschied zwischen chirurgischer und nicht-chirurgischer Behandlung gibt, und Studien mit hoher externer Validität fehlen.[9] In der Debatte über eine frühzeitige Operation oder nicht wird das Risiko einer nachfolgenden Meniskus- und Knorpelverletzung bei einem instabilen Knie häufig von Befürwortern einer frühen Operation hervorgehoben. Die Studien hinter diesem Argument berichten jedoch eher über die Korrelation zwischen dem Zeitpunkt der Operation und begleitenden Meniskus- und Knorpelverletzungen als darüber, ob die gewählte Erstbehandlung chirurgisch oder nicht-chirurgisch war.[10] Dies führt zu einem Selektionsbias, da Patienten, die spät operiert werden, möglicherweise nicht repräsentativ für alle nicht chirurgisch behandelten Patienten sind. Die Ergebnisse einer systematischen Übersichtsarbeit zu diesem Thema durch Autoren der Projektgruppe unterstreichen, dass die unsichere Schätzung neuer Meniskusrisse nach einer ACL-Verletzung nicht die klinische Praxis für alle Patienten leiten sollte.[11] Obwohl die Gelenkstabilität oft durch eine Operation erreicht wird, wird die Rate der Rückkehr zum Aktivitätsniveau vor der Verletzung nach der Operation mit weniger als 50 % angegeben, und es wurden keine konsistenten Ergebnisse bei der Verringerung des Risikos einer späteren Osteoarthritis gezeigt.[12] Zugegebenermaßen ist das Risiko schwerwiegender Komplikationen nach ACL-Rekonstruktion im Allgemeinen gering, jedoch potenziell verheerend für die Kniefunktion.[13, 14]

Über das norwegische nationale Kniebandregister

Das NNKLR wurde 2004 als weltweit erstes nationales Kreuzbandregister[15] gegründet. Das NNKLR bewertet das Ergebnis auf der Grundlage des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), der als Goldstandard validierte patientenberichtete Ergebnismessung (PROM) [16], und durch Aufzeichnung von Revisionsoperationen oder anderen Operationen am Indexknie. Seit 2004 werden in Norwegen durchgeführte Kreuzbandrekonstruktionen mit anschließender Registrierung von Revisionsoperationen und mit Eingabe von PROM 2, 5 und 10 Jahre postoperativ an das Register gemeldet. Knapp 3000 Patienten werden jährlich in das Register aufgenommen. Dies hat eine einzigartige Ressource für die Forschung und Qualitätsbewertung, die Erkennung minderwertiger chirurgischer Verfahren und die Bereitstellung prognostischer Informationen zur Orientierung in der Praxis bereitgestellt.[17] Register haben zwei Hauptschwächen, die die Gesamtwirkung der Forschung einschränken:

1. Nicht operativ behandelte Verletzungen wurden nicht berücksichtigt. Diese Auswahlverzerrung verzerrt die Evidenzbasis für Behandlungsrichtlinien erheblich.[17, 18,19] Die NNKLR hat kürzlich ein Pilotprojekt gestartet, das versucht, diese Schwäche zu beheben.[20] Die von der norwegischen Datenaufsichtsbehörde ausgestellte Lizenz für NNKLR wurde geändert, um die Aufnahme von Patienten zum Zeitpunkt der ACL-Verletzung zu ermöglichen, was eine Nachverfolgung innerhalb des Registers für Patienten ermöglicht, die sich keiner Operation unterziehen.
2. Das Design ist grundsätzlich das einer prospektiven Kohorte. Dies erlaubt es den Forschern nicht, eindeutige Schlussfolgerungen über Unterschiede im Ergebnis zwischen den Behandlungen zu ziehen. Diese große Schwäche aller nationalen ACL-Register ist auf die inhärente Tendenz zurückzuführen, hauptsächlich beobachtend zu sein.

Register-RCT Die klassische RCT beseitigt Verzerrungen, indem sie Patienten nach dem Zufallsprinzip jeder Behandlung zuweist, um eine gleichmäßige Verteilung der gemessenen und, was noch wichtiger ist, der nicht gemessenen Merkmale sicherzustellen. RCTs haben jedoch oft strenge Ein- und Ausschlusskriterien, was zu einer verminderten Verallgemeinerbarkeit auf die Allgemeinbevölkerung führt. Man kann fragen, was RCTs nützen, wenn sie Fragen beantworten können, die nur einen winzigen Bruchteil der Bevölkerung betreffen.[21] Sie sind oft teuer und zeitaufwändig, was die mögliche Anzahl von eingeschlossenen Patienten einschränkt. Als Antwort auf diese Einschränkungen wurde kürzlich die Implementierung einer Randomisierung in Register vorgeschlagen und als "registerbasierte RCT" (R-RCT) bezeichnet.[22] Das Versprechen dieses Ansatzes wurde in hochrangigen Fachzeitschriften als „nächste disruptive Technologie in der klinischen Forschung“ hervorgehoben.[21] Einfach ausgedrückt werden die Patienten in ein Qualitätsregister aufgenommen und die Behandlung randomisiert. Die Ergebnisdaten werden automatisch über das Register erfasst, was die Kosten senkt und die Nachverfolgung vereinfacht. Die Analyse der nachfolgenden Registerdaten kann auf Effektschätzer zwischen Behandlungen mit dem gleichen Evidenzgrad wie denen aus regulären RCTs schließen, nur mit einer größeren externen Validität. Die Machbarkeit R-RCTs wurde hauptsächlich in Studien zu Eingriffen in der Kardiologie gezeigt und erst seit kurzem in der orthopädischen Unfallchirurgie eingesetzt [23-25].

In einer früheren RCT zur ACL-Behandlung wurden Rekrutierungsprobleme als Herausforderung hervorgehoben.[26] Das R-RCT vermittelt dies, indem es die Zusammenarbeit mehrerer Zentren erleichtert, um eine schnelle Aufnahme von Patienten in die vorgeschlagenen Studien sicherzustellen.

Hypothesen, Ziele und Zielsetzungen Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Wirkung der chirurgischen Behandlung und der nicht-chirurgischen Behandlung von Patienten mit einem vollständigen Riss des vorderen Kreuzbandes zu bewerten, wie sie mit dem KOOS bewertet werden, dem allgemein akzeptierten Goldstandard für Patientenberichte Maßnahme bei Knieverletzungen [16].

Primäre Ziele Untersuchen Sie das Ergebnis der chirurgischen und nicht-chirurgischen Behandlung von ACL-Verletzungen durch eine multizentrische registerbasierte RCT mit Ergebniserfassung der primären Endpunkte, die ausschließlich vom NNKLR durchgeführt wird

Projektmethodik Das NNKLR begleitet die Patienten bis zu 10 Jahren und dies ist die Mindestzeit, in der das Projekt die eingeschlossenen Patienten begleitet. Wir schließen in die Einwilligung die Möglichkeit ein, alle Patienten nach der regelmäßigen Nachsorge durch das NNKLR zu kontaktieren, da wir planen, Patienten bis 20 Jahre nach der Verletzung nachzuverfolgen, und wir schließen in die Einwilligung auch die Möglichkeit ein, beispielsweise mit dem Norweger zu verlinken Arthroplastisches Register.

Projektvereinbarungen, Methodenauswahl und Analysen Alle beteiligten Zentren betreuen bereits Patienten mit Kreuzbandverletzungen und verfügen über alle dafür notwendigen Geräte. Die Datenerfassung bei der Aufnahme erfolgt ausschließlich über ein sicheres webbasiertes System (Medisinsk Registreringssystem (MRS) – Helse Midt-Norge IT). Während der Planung und Durchführung der Studie wird die Forschungsgruppe eng mit dem NNKLR zusammenarbeiten.

Methoden Das NNKLR ist ein nationales Qualitätsregister. Die Meldung chirurgisch behandelter Patienten an das Register ist für den Operateur verpflichtend. Der Chirurg meldet zum Zeitpunkt der Aufnahme patientenspezifische Daten und chirurgische Details entweder auf Papierformular oder über eine sichere webbasierte Schnittstelle. Informationen zu Implantaten, die bei Operationen verwendet werden, werden mit Aufklebern registriert, die von den Herstellern bereitgestellt werden und auf dem Papierformular angebracht sind, und durch Scannen der Strichcodes, die dieselben Informationen liefern, wenn sie elektronisch gemeldet werden. Für die nicht-operativ behandelten Patienten werden beim Einschluss identische patientenspezifische Daten erhoben. Die webbasierte Schnittstelle wird vom Medical Register System in der IT-Abteilung der Regionalen Gesundheitsbehörde von Mittelnorwegen verwaltet. Das NNKLR wird die Hauptquelle für die Erfassung der Ergebnisse in den geplanten Studien sein. Der Patient meldet PROMs zum Zeitpunkt der Aufnahme und bei der Nachsorge nach 2, 5 und 10 Jahren, entweder in Papierform oder elektronisch. Klinische Nachuntersuchungen mit anschließenden primären oder Revisions-VKB-Rekonstruktionen oder andere Knieoperationen am Index- oder kontralateralen Knie sind vom Chirurgen an das Register zu melden.

Studiendesign Das Studiendesign ist ein registerbasierter multizentrischer RCT. Die strukturierte Rehabilitation wird in beiden Gruppen identisch sein und standardisierten zielorientierten Richtlinien folgen.[27, 28] Randomisierungsstrategie: Die Randomisierung wird durchgeführt, wenn die Patienten beim ersten Besuch durch das in diesem Projekt entwickelte und implementierte NNKLR-Randomisierungsmodul eingeschlossen werden. Wir werden eine zentralisierte Randomisierung verwenden, die nach teilnehmenden Zentren geschichtet ist.

Berechnung der Stichprobengröße: Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf einer Standardabweichung von 20 für KOOS Quality of Life, einer statistischen Aussagekraft von 90 %, um einen minimal klinisch relevanten Unterschied von 10 zwischen den Behandlungsgruppen zu erkennen, einem Alpha-Niveau von 0,05 und unter Berücksichtigung dessen eine Abbrecherquote von 20 %.[5] In der nicht-chirurgischen vs. chirurgischen RCT ohne Alters- und Aktivitätsstratifizierung sind hierfür mindestens 230 Patienten erforderlich. Durch die Möglichkeit einer Untergruppenanalyse der Aktivitätsniveaus auf der Grundlage der besten Schätzungen wird die Stichprobengröße auf etwa 328 Patienten erhöht.

Statistische Analysen: Alle randomisierten Probanden werden in die Analyse eingeschlossen. Die Untersuchung des primären Endpunkts wird unter Verwendung einer Kovarianzanalyse für die verschiedenen Behandlungsgruppen durchgeführt, stratifiziert nach Standort und adjustiert und unadjustiert für KOOS-Basiswerte.[31] Es werden sowohl Intention-to-Treat- als auch As-Treat-Analysen durchgeführt. Das Fehlen eines klinisch relevanten Unterschieds wird angenommen, wenn das Konfidenzintervall des Unterschieds Unterschiede von weniger als 10 Einheiten zwischen den Gruppen umfasst. Sekundäre Endpunkte werden durch Analyse der Kovarianz (KOOS) und Chi-Quadrat-Tests (Rückkehr zum Aktivitätsniveau vor der Verletzung) analysiert. Zusätzliche Daten, die außerhalb des NNKLR erhoben werden, sind klinische Bildgebung (MRT/Röntgenaufnahmen), die im Verlauf der Behandlung angefertigt werden. Der Ressourcenverbrauch (Gesundheitsökonomie) wird durch Verknüpfung mit anderen Registern (z. NPR, IPLOS, Reseptregister) wie in der Einwilligung angegeben und ggf. ergänzt mit Daten aus der elektronischen Patientenakte.

Finanzierung Das Projekt wird vollständig durch das Programme for klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) mit einem Zuschuss für den Zeitraum 2020 bis 2024 finanziert. Es gibt keine finanziellen Interessen weder für die Forscher noch für die Patienten in diesem RCT.

Benutzerbeteiligung Wir haben uns mit einem benannten Benutzer zusammengetan.

Ethische Erwägungen und Datenverarbeitung Alle Teilnehmer müssen schriftlich nach Aufklärung ihr Einverständnis geben, sowohl in den NNKLR als auch in den registerbasierten RCT aufgenommen zu werden. Das NNKLR hat eine ständige Lizenz der norwegischen Datenschutzbehörde Ref.-Nr. 16/01130-3/CDG, die sowohl nicht operativ behandelte als auch chirurgisch behandelte Patienten abdeckt, die in das Register aufgenommen wurden. Das Protokoll für die registerbasierte RCT und die vom Benutzer genehmigte Einwilligung wurden überprüft und von den Regional Committees on Medical and Health Research Ethics (REC SØ) genehmigt Protokoll (derzeit am Akerhus University Hospital genehmigt).