Hoe letsels aan de voorste kruisband het beste kunnen worden behandeld

Ondanks jarenlang onderzoek naar de behandeling van ACL-letsels, blijft het onzeker wie reconstructieve chirurgie moet ondergaan en wie niet.

Ons project heeft tot doel om definitieve antwoorden te geven op deze belangrijke klinische vragen waar jaarlijks meer dan 4.000 patiënten in Noorwegen mee te maken hebben. We zullen deze informatie verstrekken door een grote vergelijkende effectiviteitsstudie uit te voeren van standaardbehandelingen voor VKB-deficiëntie. Deze RCT maakt gebruik van de infrastructuur van de Norwegian National Knee Ligament Registry (NNKLR), die als enige niet-chirurgisch behandelde VKB-scheuren omvat en bijna volledige dekking biedt voor chirurgische reconstructies. Ons multi-center register-RCT-ontwerp verlaagt de kosten aanzienlijk en stelt ons in staat om sneller veel meer patiënten op te nemen. Bijgevolg zullen het ontwerp en de studieomvang de resultaten een uitstekende externe validiteit geven.

Chirurgie of niet? Geschat wordt dat 50% van de patiënten met een VKB-scheur chirurgisch wordt behandeld met een reconstructie.[1, 2] De meerderheid van de patiënten is jong en actief.[3] De algemene consensus in Scandinavië is dat patiënten die erin slagen om alleen na actieve revalidatie een acceptabele kniefunctie terug te krijgen, in eerste instantie niet geopereerd moeten worden. Dit behandelingsalgoritme wordt voornamelijk ondersteund door slechts één hoogwaardige gerandomiseerde gecontroleerde studie.[4, 5] Prospectieve studies hebben gemeld dat het functionele herstel, het resultaat voor de patiënt op de lange termijn en het radiografisch teken van artrose vergelijkbaar zijn tussen patiënten die chirurgisch of niet-chirurgisch zijn behandeld.[6-8] Conclusies over oorzaak en gevolg kunnen echter niet worden getrokken vanwege de onderzoeksopzetten. Een recente Cochrane-review concludeerde dat er bewijs van lage kwaliteit is dat er geen verschil was tussen chirurgische en niet-chirurgische behandeling, en studies met een hoge externe validiteit ontbreken.[9] In de discussie over een vroege operatie of niet, wordt het risico van later meniscus- en chondraal letsel bij een onstabiele knie vaak benadrukt door voorstanders van vroege chirurgie. De studies achter dit argument rapporteren echter over de correlatie tussen de timing van de operatie en bijkomende meniscus- en kraakbeenletsels in plaats van over de vraag of de initiële gekozen behandeling chirurgisch of niet-chirurgisch was.[10] Dit introduceert een selectiebias, aangezien een patiënt die laat wordt geopereerd mogelijk niet representatief is voor alle niet-chirurgisch behandelde patiënten. De bevindingen in een systematische review over dit onderwerp door auteurs in de projectgroep benadrukken dat de onzekere schatting van nieuwe meniscusscheuren na VKB-letsel niet voor alle patiënten een leidraad zou moeten zijn voor de klinische praktijk.[11] Hoewel gewrichtsstabiliteit vaak wordt bereikt met een operatie, wordt het percentage van terugkeer naar het activiteitsniveau van vóór de blessure na de operatie voor minder dan 50% gerapporteerd, en er zijn geen consistente resultaten aangetoond in het verminderen van het risico op latere artrose.[12] Toegegeven, het risico op ernstige complicaties na VKB-reconstructie is over het algemeen laag, maar het kan nog steeds schadelijk zijn voor de kniefunctie.[13, 14]

Over het Noorse nationale kniebandregister

De NNKLR werd in 2004 opgericht als 's werelds eerste nationale kruisbandregister[15]. De NNKLR beoordeelt de uitkomst op basis van de Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), de gouden standaard gevalideerde door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaat (PROM) [16] en door revisieoperaties of andere operaties aan de wijsknie vast te leggen. Sinds 2004 worden in Noorwegen uitgevoerde kruisbandreconstructies gerapporteerd aan het register met daaropvolgende registratie van revisieoperaties en met invoer van PROM 2, 5 en 10 jaar postoperatief. Jaarlijks worden iets minder dan 3000 patiënten in het register opgenomen. Dit heeft een unieke bron opgeleverd voor onderzoek en kwaliteitsbeoordeling, het opsporen van inferieure chirurgische procedures en het verstrekken van prognostische informatie om de praktijk te begeleiden. Registers hebben twee grote tekortkomingen die de algehele onderzoeksimpact beperken:

1. Niet-operatief behandelde verwondingen zijn niet meegenomen. Deze selectiebias vertekent de bewijsbasis voor behandelrichtlijnen ernstig. [17, 18,19] De NNKLR heeft onlangs een proefproject uitgevoerd om deze zwakte te verhelpen.[20] De licentie voor NNKLR die is afgegeven door de Noorse gegevensinspectie is gewijzigd om opname van patiënten mogelijk te maken op het moment van ACL-letsel, waardoor follow-up binnen het register mogelijk is voor patiënten die geen operatie ondergaan.
2. Het ontwerp is fundamenteel dat van een toekomstige cohort. Hierdoor kunnen onderzoekers geen harde conclusies trekken over verschillen in uitkomst tussen behandelingen. Deze grote zwakte van alle nationale ACL-registers is te wijten aan de inherente vooringenomenheid van voornamelijk observatie.

Register-RCT De klassieke RCT verhelpt confounding bias door patiënten willekeurig toe te wijzen aan elke behandeling en zorgt voor een gelijke verdeling van gemeten en vooral niet-gemeten kenmerken. RCT's hebben echter vaak strikte criteria voor in- en uitsluiting, wat leidt tot verminderde generaliseerbaarheid naar de algemene bevolking. Men kan zich afvragen wat het nut is van RCT's als ze vragen kunnen beantwoorden die betrekking hebben op slechts een klein deel van de bevolking.[21] Ze zijn vaak duur en tijdrovend, waardoor het mogelijke aantal opgenomen patiënten wordt beperkt. Als antwoord op deze beperkingen is onlangs de implementatie van randomisatie in registers voorgesteld, en wordt deze "register-based RCT" (R-RCT) genoemd. De belofte van deze benadering is in hooggeplaatste tijdschriften benadrukt als de "volgende ontwrichtende technologie in klinisch onderzoek".[21] Simpel gezegd, patiënten worden opgenomen in een kwaliteitsregister en de behandeling is gerandomiseerd. De resultaatgegevens worden automatisch verzameld via het register, waardoor de kosten worden verlaagd en de follow-up wordt vereenvoudigd. Analyse van de daaropvolgende registergegevens kan leiden tot effectschattingen tussen behandelingen met dezelfde mate van bewijskracht als die van reguliere RCT's, alleen met een grotere externe validiteit. De haalbaarheid van R-RCT's is vooral aangetoond in onderzoeken met betrekking tot interventies in de cardiologie en is pas zeer recent gebruikt in orthopedische traumachirurgie [23-25].

Wervingsproblemen zijn als een uitdaging aangemerkt in een eerdere RCT over ACL-behandeling.[26] De R-RCT bemiddelt hierin door samenwerking tussen meerdere centra te vergemakkelijken om een ​​snelle inclusie van patiënten in de voorgestelde onderzoeken te verzekeren.

Hypothesen, doelen en doelstellingen Het algemene doel van dit project is het beoordelen van het effect van chirurgische behandeling en niet-chirurgische behandeling van patiënten met een volledige scheur van de voorste kruisband, zoals beoordeeld met de KOOS, de algemeen aanvaarde gouden standaard die door de patiënt wordt gerapporteerd. maat voor knieblessures [16].

Primaire doelstellingen Onderzoeken van de uitkomst van chirurgische en niet-chirurgische behandeling van ACL-letsel door middel van een multi-center register-gebaseerde RCT met uitkomstverzameling van primaire eindpunten uitsluitend uitgevoerd door de NNKLR

Projectmethodiek Het NNKLR volgt de patiënten tot 10 jaar en dit is de minimale tijd dat het project de geïncludeerde patiënten zal volgen. We nemen in de toestemming de mogelijkheid op om alle patiënten te contacteren na de reguliere follow-up door de NNKLR, aangezien we van plan zijn patiënten tot 20 jaar na het letsel te volgen en we nemen ook in de toestemming de mogelijkheid op om te linken naar bijvoorbeeld het Noorse Arthroplastiek register.

Projectafspraken, methodekeuze en analyses Alle deelnemende centra verzorgen al patiënten met kruisbandletsel en beschikken hiervoor over alle benodigde apparatuur. De gegevensverzameling bij opname vindt uitsluitend plaats via een beveiligd webgebaseerd systeem (Medisinsk Registreringssystem (MRS) - Helse Midt-Norge IT). Tijdens de planning en uitvoering van de proef zal de onderzoeksgroep nauw samenwerken met het NNKLR.

Werkwijze Het NNKLR is een landelijk kwaliteitsregister. Het melden van operatief behandelde patiënten aan het register is verplicht voor de chirurg. De chirurg rapporteert patiëntspecifieke gegevens en chirurgische details op een papieren formulier of via een beveiligde webgebaseerde interface op het moment van opname. Informatie over implantaten die bij operaties worden gebruikt, wordt geregistreerd met stickers die door de fabrikanten op het papieren formulier worden aangebracht en door de streepjescodes te scannen die dezelfde informatie opleveren bij elektronische rapportage. Identieke patiëntspecifieke gegevens worden bij opname verzameld voor de patiënten die niet-chirurgisch zijn behandeld. De webgebaseerde interface wordt onderhouden door het Medical Register System van de IT-afdeling van de regionale gezondheidsautoriteit van Midden-Noorwegen. De NNKLR zal de belangrijkste bron zijn voor het verzamelen van resultaten in de geplande onderzoeken. De patiënt rapporteert PROM's op het moment van inclusie en bij de follow-up van 2, 5 en 10 jaar, hetzij via een papieren formulier of elektronisch. Klinische follow-up met daaropvolgende primaire of revisie VKB-reconstructies of andere knieoperaties aan de index- of contralaterale knie moeten door de chirurg aan het register worden gemeld.

Studieopzet De onderzoeksopzet is een op registers gebaseerde multicenter RCT. De gestructureerde revalidatie zal in beide groepen identiek zijn en volgens gestandaardiseerde, doelgerichte richtlijnen verlopen.[27, 28] Randomisatiestrategie: Randomisatie zal worden uitgevoerd wanneer de patiënten bij het eerste bezoek worden geïncludeerd via de NNKLR-embedded randomisatiemodule die in dit project is ontwikkeld en geïmplementeerd. We zullen gebruik maken van gecentraliseerde randomisatie, gestratificeerd door deelnemende centra[29, 30]. Het verbergen van toewijzingen zal worden verzekerd door registratie in de NNKLR en de R-RCT te vereisen voordat de toewijzing wordt onthuld.

Berekening van de steekproefomvang: De berekening van de steekproefomvang zal gebaseerd zijn op een standaarddeviatie van 20 voor KOOS Kwaliteit van Leven, een statistisch vermogen van 90% om een ​​minimaal klinisch relevant verschil van 10 tussen de behandelingsgroepen te detecteren, een alfaniveau van 0,05 en rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%.[5] In de niet-chirurgische vs. chirurgische behandelings-RCT zonder stratificatie naar leeftijd en activiteitenniveau zijn hiervoor minimaal 230 patiënten nodig. Door subgroepanalyse op activiteitenniveaus toe te staan ​​op basis van de beste schattingen, zal de steekproefomvang toenemen tot ongeveer 328 patiënten.

Statistische analyses: Alle gerandomiseerde proefpersonen worden in de analyse opgenomen. Onderzoek naar het primaire eindpunt zal worden uitgevoerd met behulp van analyse van covariantie voor de verschillende behandelingsgroepen, gestratificeerd per locatie en aangepast en niet aangepast voor baseline KOOS-scores.[31] Er zullen zowel intention-to-treat- als as-treat-analyses worden uitgevoerd. Er wordt aangenomen dat er geen klinisch relevant verschil is als het betrouwbaarheidsinterval van het verschil verschillen van minder dan 10 eenheden tussen groepen omvat. Secundaire eindpunten zullen worden geanalyseerd door analyse van covariantie (KOOS) en chi-kwadraattesten (terugkeer naar pre-blessure activiteitsniveau). Aanvullende gegevens die buiten NNKLR worden verzameld, zijn klinische beeldvorming (MRI/röntgenfoto's) die tijdens de behandeling worden gemaakt. Het gebruik van hulpbronnen (gezondheidseconomie) zal worden geanalyseerd door koppeling met andere registers (bijv. NPR, IPLOS, Reseptregister) zoals vermeld in de toestemming en eventueel aangevuld met gegevens uit het elektronisch patiëntendossier.

Financiering Het project wordt volledig gefinancierd via het programma voor klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) met een subsidie ​​voor de periode van 2020 tot en met 2024. Er zijn geen financiële belangen voor zowel de onderzoekers als de patiënten in deze RCT.

Gebruikersbetrokkenheid We werken samen met een benoemde gebruiker.

Ethische overwegingen en gegevensverwerking Alle deelnemers moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om te worden opgenomen in zowel de NNKLR als de op register gebaseerde RCT. De NNKLR heeft een permanente vergunning van de Noorse gegevensbeschermingsautoriteit ref.nr. 16/01130-3/CDG voor zowel niet-operatief behandelde als chirurgisch behandelde patiënten die in het register zijn opgenomen. Het protocol voor de registergebaseerde RCT en de door de gebruiker goedgekeurde toestemming zijn beoordeeld en goedgekeurd door de Regionale Comités voor medische en gezondheidsonderzoeksethiek (REC SØ). Voordat de patiënt wordt opgenomen, moeten de ethische raden van de deelnemende centra de protocol (momenteel goedgekeurd in Akerhus University Hospital).