Hvordan best behandle fremre korsbåndskader

Til tross for mange års forskning på behandling av ACL-skader, er det fortsatt usikkert hvem som bør gjennomgå rekonstruktiv kirurgi og hvem som ikke bør.

Vårt prosjekt har som mål å gi definitive svar på disse viktige kliniske spørsmålene som berører mer enn 4000 pasienter hvert år i Norge. Vi vil gi denne informasjonen ved å gjennomføre en stor sammenlignende effektivitetsstudie av standardbehandlinger for ACL-mangel. Denne RCT-en utnytter infrastrukturen til Norwegian National Knee Ligament Registry (NNKLR), som unikt inkluderer ikke-kirurgisk behandlede ACL-tårer og har nesten fullstendig dekning av kirurgiske rekonstruksjoner. Vår multisenter-register-RCT-design reduserer kostnadene betraktelig og gjør oss i stand til raskere å inkludere mange flere pasienter. Følgelig vil design og studiestørrelse gi resultatene utmerket ekstern validitet.

Kirurgi eller ikke? Det er anslått at 50 % av pasientene med en ACL-rift behandles kirurgisk med en rekonstruksjon.[1, 2] Flertallet av pasientene er unge og aktive.[3] Den generelle konsensus i Skandinavia er at pasienter som klarer å gjenvinne akseptabel knefunksjon etter aktiv rehabilitering alene ikke bør opereres i utgangspunktet. Denne behandlingsalgoritmen støttes hovedsakelig av kun én randomisert kontrollert studie av høy kvalitet.[4, 5] Prospektive studier har rapportert at den funksjonelle restitusjonen, det langsiktige pasientresultatet og det radiografiske tegnet på slitasjegikt er like mellom pasienter behandlet kirurgisk eller ikke-kirurgisk. [6-8] Konklusjon om årsak og virkning kan imidlertid ikke trekkes på grunn av studiedesignene. En nylig Cochrane-gjennomgang konkluderte med at det er bevis av lav kvalitet på at det ikke var noen forskjell mellom kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling, og studier med høy ekstern validitet mangler.[9] I debatten om tidlig kirurgi eller ikke, blir risikoen for påfølgende menisk- og kondralskade i et ustabilt kne ofte fremhevet av pådrivere for tidlig kirurgi. Studiene bak dette argumentet rapporterer imidlertid om sammenhengen mellom tidspunktet for operasjon og samtidige menisk- og bruskskader snarere enn om den valgte innledende behandlingen var kirurgisk eller ikke-kirurgisk. [10] Dette introduserer en seleksjonsskjevhet ettersom pasienter som opereres sent, kanskje ikke er representativ for alle ikke-kirurgisk behandlede pasienter. Funnene i en systematisk oversikt om dette emnet av forfattere i prosjektgruppen fremhever at det usikre estimatet av nye meniskskader etter ACL-skade ikke bør veilede klinisk praksis for alle pasienter. [11] Selv om leddstabilitet ofte oppnås med kirurgi, rapporteres tilbakegangen til aktivitetsnivået før skaden etter operasjonen mindre enn 50 %, og ingen konsistente resultater i reduksjon av risikoen for senere artrose er vist. [12] Riktignok er risikoen for alvorlige komplikasjoner etter ACL-rekonstruksjon generelt lav, men fortsatt potensielt ødeleggende for knefunksjonen. [13, 14]

Om det norske nasjonale kneligamentregisteret

NNKLR ble etablert i 2004 som verdens første nasjonale korsbåndregister[15]. NNKLR vurderer utfallet basert på Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) som er gullstandard validert pasientrapportert resultatmål (PROM) [16] og ved å registrere revisjonsoperasjoner eller andre operasjoner til indekskneet. Siden 2004 har korsbåndsrekonstruksjoner utført i Norge blitt rapportert til registeret med påfølgende registrering av revisjonsoperasjoner og med input av PROM 2, 5 og 10 år postoperativt. I underkant av 3000 pasienter er årlig inkludert i registeret. Dette har gitt en unik ressurs for forskning og kvalitetsvurdering, oppdage dårligere kirurgiske prosedyrer og gi prognostisk informasjon som veiledning for praksis.[17] Registrene har hatt to store svakheter som begrenser den samlede forskningseffekten:

1. Ikke-operativt behandlede skader er ikke inkludert. Denne seleksjonsskjevheten gjør bevisgrunnlaget for behandlingsretningslinjer alvorlig skjevt.[17, 18,19] NNKLR har nylig pilotert et prosjekt som prøver å reparere denne svakheten.[20] Lisensen for NNKLR utstedt av Datatilsynet er endret for å gi mulighet for inkludering av pasient ved ACL-skade, og åpner for oppfølging i registeret for pasienter som ikke skal opereres.
2. Designet er i utgangspunktet det til en potensiell kohort. Dette tillater ikke forskere å trekke sikre konklusjoner om forskjeller i utfall mellom behandlinger. Denne store svakheten i alle nasjonale ACL-registre skyldes den iboende skjevheten ved å være hovedsakelig observasjonsmessig.

Register-RCT Den klassiske RCT avhjelper forvirrende skjevheter ved å tilfeldig tildele pasienter til hver behandling, noe som sikrer lik fordeling av målte og, viktigere, umålte egenskaper. Imidlertid har RCT ofte strenge inklusjons- og eksklusjonskriterier som fører til redusert generaliserbarhet til den generelle befolkningen. Man kan spørre hva RCT-er hjelper hvis de kan svare på spørsmål om bare en liten brøkdel av befolkningen.[21] De er ofte dyre og tidkrevende, noe som begrenser mulig antall pasienter inkludert. Nylig, som et svar på disse begrensningene, har implementering av randomisering i registre blitt foreslått, og kalt "den registerbaserte RCT" (R-RCT).[22] Løftet om denne tilnærmingen har blitt fremhevet i høyt rangerte tidsskrifter som den "neste forstyrrende teknologien i klinisk forskning".[21] Enkelt sagt inngår pasienter i et kvalitetsregister, og behandlingen er randomisert. Resultatdataene samles inn automatisk gjennom registeret, noe som reduserer kostnadene og forenkler oppfølgingen. Analyse av de påfølgende registerdataene kan konkludere på effektestimater mellom behandlinger med samme evidensnivå som de fra vanlige RCT, bare med en større ekstern validitet. Gjennomførbarheten av R-RCT-er har blitt vist hovedsakelig i studier relatert til intervensjoner i kardiologi og har først nylig blitt brukt i ortopedisk traumekirurgi[23-25].

Rekrutteringsproblemer har blitt fremhevet som en utfordring i en tidligere RCT på ACL-behandling.[26] R-RCT formidler dette ved å legge til rette for multisentersamarbeid for å sikre rask inkludering av pasienter i de foreslåtte studiene.

Hypoteser, mål og mål Det overordnede målet med dette prosjektet er å vurdere effekten av kirurgisk behandling og ikke-kirurgisk behandling av pasienter med fullstendig avrivning av det fremre korsbåndet, vurdert med KOOS, som er det allment aksepterte pasientens rapporterte resultat. mål for kneskader [16].

Primære mål Undersøke resultatet av kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling av ACL-skade gjennom en multisenter registerbasert RCT med resultatsamling av primære endepunkter utelukkende utført av NNKLR

Prosjektmetodikk NNKLR følger pasientene inntil 10 år og dette er minimumstiden prosjektet vil følge de inkluderte pasientene. Vi inkluderer i samtykket muligheten til å kontakte alle pasienter etter den ordinære oppfølgingen av NNKLR da vi planlegger å følge pasienter frem til 20 år etter skaden, og vi inkluderer også i samtykket muligheten for å knytte til f.eks. Artroplastikkregister.

Prosjektopplegg, metodevalg og analyser Alle deltakende sentre tar seg allerede av pasienter med korsbåndskader og har alt nødvendig utstyr til dette. Datainnsamlingen ved inkludering vil utelukkende skje gjennom et sikkert nettbasert system (Medisinsk Registreringssystem (MRS)- Helse Midt-Norge IT). Under planleggingen og gjennomføringen av forsøket vil forskningsgruppen samarbeide tett med NNKLR.

Metoder NNKLR er et nasjonalt kvalitetsregister. Melding av kirurgisk behandlede pasienter til registeret er obligatorisk for kirurgen. Kirurgen rapporterer pasientspesifikke data og kirurgiske detaljer på enten et papirskjema eller gjennom et sikkert nettbasert grensesnitt på tidspunktet for inkludering. Informasjon om implantater brukt ved operasjon registreres med klistremerker levert av produsentene vedlagt på papirskjemaet, og ved å skanne strekkodene som gir samme informasjon ved elektronisk rapportering. Identiske pasientspesifikke data samles inn ved inkludering for pasienter som behandles ikke-kirurgisk. Det nettbaserte grensesnittet vedlikeholdes av Legeregistersystemet i IT-avdelingen i Helse Midt-Norge. NNKLR vil være hovedkilden for resultatinnsamling i de planlagte forsøkene. Pasienten rapporterer PROMs ved inklusjonstidspunktet og ved 2-, -5- og -10-års oppfølging, enten gjennom et papirskjema eller elektronisk. Klinisk oppfølging med påfølgende primær eller revisjon ACL-rekonstruksjoner eller annen kneoperasjon til indeks eller kontralateralt kne skal meldes til registeret av kirurgen.

Studiedesign Studiedesignet er en registerbasert multisenter RCT. Den strukturerte rehabiliteringen vil være identisk i begge grupper og følge standardiserte målrettede retningslinjer.[27, 28] Randomiseringsstrategi: Randomisering vil bli utført når pasientene inkluderes ved første besøk gjennom NNKLRs innebygde randomiseringsmodul utviklet og implementert i dette prosjektet. Vi vil benytte sentralisert randomisering stratifisert av deltakende sentre.[29, 30] Tildelingsskjul vil bli sikret ved å kreve registrering i NNKLR og R-RCT før tildeling avsløres.

Prøvestørrelsesberegning: Prøvestørrelsesberegningen vil være basert på et standardavvik på 20 for KOOS Livskvalitet, en 90 % statistisk kraft for å oppdage en minimalt klinisk relevant forskjell på 10 mellom behandlingsgruppene, et alfanivå på 0,05 og gir rom for en frafallsrate på 20 %.[5] Ved ikke-kirurgisk vs. kirurgisk behandling RCT uten stratifisering for alder og aktivitetsnivå vil dette kreve minst 230 pasienter. Å tillate undergruppeanalyse av aktivitetsnivåer basert på beste estimater vil øke prøvestørrelsen til omtrent 328 pasienter.

Statistiske analyser: Alle randomiserte forsøkspersoner vil bli inkludert i analysen. Undersøkelse av det primære endepunktet vil bli utført ved bruk av analyse av kovarians for de forskjellige behandlingsgruppene, stratifisert etter sted og justert og ujustert for baseline KOOS-score. [31] Det vil bli utført både intensjon-til-behandle- og as-treat-analyser. Fravær av en klinisk relevant forskjell vil bli antatt dersom konfidensintervallet for forskjellen inkluderer forskjeller på mindre enn 10 enheter mellom grupper. Sekundære endepunkter vil bli analysert ved analyse av kovarians (KOOS) og kjikvadrat-tester (tilbake til aktivitetsnivå før skade). Ytterligere data samlet inn utenfor NNKLR er klinisk avbildning (MR/røntgen) tatt i løpet av behandlingen. Ressursbruk (helseøkonomi) vil bli analysert gjennom kobling til andre registre (f. NPR, IPLOS, Reseptregister) som angitt i samtykket og ved behov supplert med data fra elektronisk pasientjournal.

Finansiering Prosjektet er fullfinansiert gjennom Program for klinisk behandlingsforskning (KLINBEFORSK) med tilskudd for perioden 2020 til og med 2024. Det er ingen økonomiske interesser involvert for verken forskerne eller pasientene i denne RCT.

Brukerinvolvering Vi har gått sammen med en navngitt bruker.

Etiske hensyn og datahåndtering Alle deltakere må gi skriftlig informert samtykke for å bli inkludert i både NNKLR og den registerbaserte RCT. NNKLR har stående lisens fra Datatilsynet ref.nr. 16/01130-3/CDG som omfatter både ikke-operativt behandlede og kirurgisk behandlede pasienter inkludert i registeret. Protokollen for den registerbaserte RCT-en og brukergodkjent samtykke er gjennomgått og godkjent de regionale komiteene for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REC SØ). Før pasientinkludering vil de etiske styrene ved de inkluderte sentrene måtte gjennomgå og godkjenne protokoll (i dag godkjent ved Akerhus universitetssykehus).