气道微生态与慢性阻塞性肺疾病发病机制和演变的队列研究

1. 研究目的：

   主要目的：检测早期COPD患者气道微生态变化与巨噬细胞活化的关系，以及COPD早期疾病的进展和异质性。

   问题的基础：

   目前研究发现，我国慢性阻塞性肺病患者人数接近1亿，每年因慢性阻塞性肺病死亡人数在我国各单病种死亡人数中位居第三。 然而，对COPD发病机制的研究进展缓慢，至今仍无突破。 研究成果为慢性阻塞性肺疾病的治疗带来了创新。 研究发现，中重度COPD患者的气道微生态发生了显着变化，但COPD早期气道微生态是否发生变化？ 如果发生变化，早期气道微生态变化缓慢。 在阻塞性肺病的演变中起什么作用？ 尚无相关研究报告。 本研究拟采集支气管肺泡灌洗液检测气道微生态和巨噬细胞活化，观察早期COPD患者气道微生态和巨噬细胞活化的变化，以及早期COPD疾病进展与异质性之间的相关性。

2. 研究设计：

   计划例数：COPD高危患者/COPD早期/轻中度COPD患者70例，共210例。 主中心拟招生28例，各分中心拟招生26例，各中心竞相入组。

3. 临床试验流程：

   3.1 签署知情同意书并收集相关临床资料；对于明确诊断为COPD的患者，按照《COPD诊断、治疗和预防全球倡议》（2021年版GOLD指南）中制定的治疗方案进行规范化治疗。

   3.2 在局麻下进行支气管肺泡灌洗，回收支气管肺泡灌洗液；

   3.3 回收的支气管肺泡灌洗液分为两部分。 一部分采用16SrRNA高通量测序检测早期COPD患者气道微生态组成特征，分析早期COPD患者个体样本微生态组成的异质性。 另一部分标本离心分离支气管肺泡灌洗液上清液和细胞。

   3.4 支气管肺泡灌洗液中的细胞采用差异贴壁法与巨噬细胞分离，流式细胞仪检测M1（CD68+CD80+CD86+CD163-CD206-）和M2（CD68+CD80-CD86-）。 CD163+CD206+)比率； 3.5 对上述患者及健康志愿者4年随访4次，记录相关临床资料变化。 主要终点：COPD/早期COPD和轻中度COPD高危患者48个月内肺功能的变化；次要终点：高危COPD患者/早期COPD患者和轻度中度慢性阻塞性肺疾病患者48个月内临床症状的变化。 分析早期COPD患者气道微生态变化、微生态组成比异质性、巨噬细胞活化与疾病进展及异质性的相关性。

   （备注：如受试者在随访时有慢性阻塞性肺疾病急性发作，按诊疗标准进行治疗，急性发作结束后完成本节点的访视任务缓解1个月。 )

4. 临床试验数据质量保证

   本次临床试验的质量控制由上海交通大学医学院附属第九人民医院进行质量控制。 按照GCP、SOP和质量控制要求开展研究工作，制定临床研究计划，对参与试验的相关研究人员进行GCP培训。

   4.1 试验开始前的方案需提交上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准；

   4.2 根据GCP指南，在研究设计和实施阶段应采取必要措施，确保所收集数据的准确性、一致性、完整性和可信度；

   4.3 参加者将严格按照中国GCP标准进行试验，按照临床试验标准SOP，如实、认真、详细地收集、记录病例报告表内容，并对内容进行验证，确保可靠性数据；

   4.4 研究者将项目要求的信息填入病例报告表（CRF），导师核实信息的完整性和准确性，并指导研究中心工作人员进行必要的更正和补充；

   4.5 临床试验各项检验项目所使用的所有仪器、设备、试剂、标准品等均应有严格的质量标准，并保证其在正常条件下工作；

   4.6 试验方案中的统计问题应提交统计专家审核；

   4.7 试验期间，研究者对研究过程、知情同意、病例报告表（CRF）数据的正确性和完整性进行了监督。

5. 研究资料的记录、保存、共享协议和利益冲突声明

   根据GCP原则，研究者应保留受试者所有详细的原始资料，并在病例报告表中记录试验过程、用药情况、实验室检查数据、安全性数据和疗效评价等内容。 记录资料应当完整、及时、清晰。 病例报告表、原始资料、病历等应当清晰、详细，便于参加本次临床试验的人员辨认。

   主要研究者必须至少在病例报告表选定的确认页和完成页上签名，以验证所有数据的准确性和完整性。

   病例报告表和原始文件只能由研究者修改。 不得对病例报告表和原始文件进行修改，抹黑原始数据。 正确的修改方法是在原始数据上单线标注，然后在原始数据旁边写上修改后的数据，并签上日期和修改人员的简称。

   试验数据应在试验结束后保存10年。 但是，如果现行法规要求或与申办方达成协议，则信息应保存更长时间。

   研究成果按各中心贡献排名共享。 每个研究中心都没有利益冲突。

6. 统计处理方案

   6.1 填写病例报告表（CRF） 研究者应及时完成病例报告表的填写，并按照正确的修改方法进行修改，填妥的病例报告表由主要研究者审核并签字。

   6.2 统计分析方法及统计说明

   6.2.1主要疗效指标数据缺失值的处理：当部分受试者缺少主要疗效数据时，从统计学和专业角度确定补缺方法。 如有遗漏，则转移前一次测量的数据。

   6.2.2 不完全试验案例分析：剥落的原因要一一分析。

   6.2.3 描述性统计：均值、标准差、最大值、最小值、中位数、置信区间、频率（构成比）等。

   6.3 统计表达式

   6.3.1 报告以表格为主，表格是不言自明的，即有表格问题、表格注释和例子。

   6.3.2 重复测量数据的结果以表格形式表示，并附有统计图表以增加可读性。

   6.4 统计软件

   SAS 9.1.3 和Das for clinical trial 3.0软件同时对软件进行分析，对结果进行确认。

7. 测试过程中的修改和临时分析

研究计划一经课题组讨论和伦理委员会审查，不得随意更改；修改实施前，研究者必须将修改的内容和理由报临床试验伦理委员会批准，然后按照修改后的方案开展研究。