突触计划

突触缺失是症状性 AD 的主要特征。 相反，在 AD 病理学存在的情况下，丰富的突触可能赋予对认知能力下降的恢复力。 AD 的病理定义特征是淀粉样斑块和神经原纤维缠结，它们的存在和分布可以在体内用淀粉样蛋白和 tau PET 进行空间估计。 虽然这些生物标志物可以告知病理的程度和位置，但它们并不能提供它们对并置或扩展的网络内神经损伤（包括突触密度）的影响的指标。

SV2A 在突触中普遍表达，体内评估 SV2A 的能力可能提供突触健康的直接指标。 这些信息对于分期 AD 连续体中的突触缺失水平或相反的突触丰度非常重要，并且可能会提高预后的准确性。 PET 放射性配体 [C-11]UCB-J 是 SV2A 的标志物。

该项目的总体目标是使用 [C-11]UCB-J 获取有关神经元突触丰度的空间信息并告知疾病进展。 研究人员建议在威斯康星州 ADRC 和 WRAP 的参与者中收集纵向淀粉样蛋白、tau 和 SV2A PET，跨越 AD 的临床阶段，包括认知未受损的生物标志物阴性、未受损的生物标志物阳性、MCI 和 AD 引起的痴呆。

• 具体目标 1). 确定 [C-11]UCB-J 从 MRI 中提供有关神经变性的独特信息的程度。 方法：研究人员将招募 N=60 名认知未受损的参与者、N=30 名 MCI 参与者和 N=30 名患有 AD 痴呆症的参与者，以使用 [C-11]UCB-J 进行 PET 成像。 MRI 将包括解剖和弥散连通性 MRI。 如果可用，将检查神经变性和突触功能的辅助脑脊液 (CSF) 指标与 UCB-J 的关系。
• 具体目标 2)。 确定所有参与者的 [C-11]UCB-J 信号所反映的突触丢失率。 基本原理：突触丢失的轨迹在体内是未知的。 方法：研究人员将确定在经历重复 [C-11]UCB-J 的参与者中随着时间的推移观察到的局部突触丢失的纵向轨迹（相隔两年，同一参与者扫描目标 1）。 研究人员还将通过淀粉样蛋白和 tau 负荷检查轨迹。 量化纵向突触损失有望最终有助于识别正在发展为痴呆症的个体，并告知年龄正常的变化。
• 具体目标 3)。 确定 [C-11]UCB-J 与认知能力下降的关联程度。 理由：研究人员预计，较低的基线 SV2A 密度和内侧颞叶 SV2A 密度的纵向下降将与更快的认知衰退进展相关。 研究人员还将测试多种病理学（↑淀粉样蛋白、↑tau 和 ↓SV2A 密度）对认知能力下降的影响程度。 方法：研究人员将检查认知状态的核心指标和来自来源队列的认知功能的连续测量，并利用混合效应模型来确定 UCB-J 淀粉样蛋白和 tau 蛋白对认知的影响。
• 具体目标 4)。 确定影响突触丢失的因素。 理由：已经确定了认知能力下降和痴呆症的几个风险因素，包括胰岛素抵抗和血管风险因素等潜在可改变的因素。 方法：研究人员将确定与认知能力下降和痴呆症风险因素相关的区域突触丧失的横截面和纵向轨迹。 为了确定胰岛素抵抗，研究人员将进行抽血并评估空腹血糖和胰岛素值，以确定胰岛素抵抗的稳态模型评估 (HOMA-IR)。 潜在可修改的风险因素对体内突触丢失的影响目前尚不清楚。 这一目标将解决这一知识差距，其结果可能转化为降低痴呆症风险的策略。