Das Synapse-Projekt

Synapsenverlust ist ein Hauptmerkmal der symptomatischen AD. Umgekehrt kann eine Fülle von Synapsen Resilienz gegenüber kognitivem Verfall bei Vorhandensein einer AD-Pathologie verleihen. Die pathologiedefinierenden Merkmale von AD sind Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Tangles, und ihre Anwesenheit und Verteilung kann in vivo mit Amyloid- und Tau-PET räumlich abgeschätzt werden. Obwohl diese Biomarker über den Grad und den Ort der Pathologie informieren können, liefern sie keinen Indikator für ihre Wirkung auf kollokierte oder ausgedehnte neuronale Schäden im Netzwerk, einschließlich synaptischer Dichte.

SV2A wird allgegenwärtig in Synapsen exprimiert, und die Fähigkeit, SV2A in vivo zu beurteilen, kann einen direkten Indikator für die synaptische Gesundheit liefern. Solche Informationen wären von großer Bedeutung für die Einstufung des Ausmaßes des Synapsenverlusts oder umgekehrt der Synapsenhäufigkeit im AD-Kontinuum und könnten möglicherweise die prognostische Genauigkeit verbessern. Der PET-Radioligand [C-11]UCB-J ist ein Marker von SV2A.

Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Verwendung von [C-11]UCB-J, um räumliche Informationen über die Häufigkeit neuronaler Synapsen zu erhalten und Informationen über das Fortschreiten der Krankheit zu erhalten. Die Forscher schlagen vor, Längsschnitt-Amyloid-, Tau- und SV2A-PET bei Teilnehmern an ADRC und WRAP in Wisconsin über die klinischen Stadien von AD hinweg zu sammeln, einschließlich kognitiv unbeeinträchtigter Biomarker-negativ, unbeeinträchtigter Biomarker-positiv, MCI und Demenz aufgrund von AD.

• Spezifisches Ziel 1). Bestimmen Sie, inwieweit [C-11]UCB-J einzigartige Informationen aus der MRT zur Neurodegeneration liefert. Ansatz: Die Prüfärzte rekrutieren N=60 kognitiv nicht beeinträchtigte Teilnehmer, N=30 MCI-Teilnehmer und N=30 Teilnehmer mit AD-Demenz, um sich einer PET-Bildgebung mit [C-11]UCB-J zu unterziehen. Die MRT umfasst anatomische und Diffusionskonnektivitäts-MRT. Wenn verfügbar, werden zusätzliche Indikatoren der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) für Neurodegeneration und Synapsenfunktion auf Beziehungen mit UCB-J untersucht.
• Spezifisches Ziel 2). Bestimmen Sie die Synapsenverlustrate, wie sie durch das [C-11]UCB-J-Signal bei allen Teilnehmern widergespiegelt wird. Begründung: Trajektorien des Synapsenverlusts sind in vivo unbekannt. Ansatz: Die Forscher bestimmen die Längsverläufe des regionalen Synapsenverlusts, die im Laufe der Zeit bei Teilnehmern beobachtet werden, die sich einer wiederholten [C-11]UCB-J unterziehen (im Abstand von zwei Jahren, dieselben Teilnehmer wurden für Ziel 1 gescannt). Die Ermittler werden auch Trajektorien durch Amyloid- und Tau-Belastung untersuchen. Es wird erwartet, dass die Quantifizierung des longitudinalen Synapsenverlusts schließlich die Identifizierung von Personen erleichtern wird, die zu einer Demenz fortschreiten, sowie über altersübliche Veränderungen informiert.
• Spezifisches Ziel 3). Bestimmen Sie das Ausmaß, in dem [C-11]UCB-J mit kognitivem Verfall assoziiert ist. Begründung: Die Forscher erwarten, dass eine niedrigere Ausgangs-SV2A-Dichte und eine Längsabnahme der SV2A-Dichte im medialen Temporallappen mit einem schnelleren Fortschreiten des kognitiven Rückgangs einhergehen. Die Forscher werden auch testen, inwieweit das Beherbergen mehrerer Pathologien (↑Amyloid-, ↑tau- und ↓SV2A-Dichte) zum kognitiven Verfall beiträgt. Ansatz: Die Forscher werden Kernindizes des kognitiven Status und kontinuierliche Messwerte der kognitiven Funktion aus den Quellkohorten untersuchen und Modelle mit gemischten Effekten verwenden, um die Wirkung von UCB-J-Amyloid und Tau auf die Kognition zu ermitteln.
• Spezifisches Ziel 4). Bestimmen Sie Faktoren, die den Synapsenverlust beeinflussen. Begründung: Mehrere Risikofaktoren für kognitiven Verfall und Demenz wurden identifiziert, darunter potenziell modifizierbare Faktoren wie Insulinresistenz und vaskuläre Risikofaktoren. Vorgehensweise: Die Forscher bestimmen Querschnitts- und Längsverläufe des regionalen Synapsenverlusts in Bezug auf Risikofaktoren für kognitiven Verfall und Demenz. Um die Insulinresistenz zu bestimmen, führen die Prüfärzte eine Blutentnahme durch und bewerten die Nüchternglukose- und Insulinwerte, um die homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR) zu bestimmen. Der Einfluss potenziell modifizierbarer Risikofaktoren auf den Synapsenverlust in vivo ist derzeit nicht bekannt. Dieses Ziel wird diese Wissenslücke schließen, Ergebnisse, die in Strategien zur Reduzierung des Demenzrisikos umgesetzt werden können.