Synapse-projektet

Synaptisk tab er et væsentligt træk ved symptomatisk AD. Omvendt kan overflod af synapser give modstandsdygtighed over for kognitiv tilbagegang i nærvær af AD-patologi. De patologidefinerende træk ved AD er amyloide plaques og neurofibrillære sammenfiltringer, og deres tilstedeværelse og fordeling kan rumligt estimeres in-vivo med amyloid og tau PET. Selvom disse biomarkører kan informere om graden og placeringen af ​​patologi, giver de ikke en indikator for deres effekt på samlokaliseret eller udvidet neurale skader i netværket inklusive synaptisk tæthed.

SV2A udtrykkes allestedsnærværende i synapser, og evnen til at vurdere SV2A in vivo kan give en direkte indikator for synaptisk sundhed. Sådan information ville være af stor betydning for iscenesættelse af niveauet af synaptisk tab eller omvendt synaptisk overflod i AD kontinuum og kan potentielt forbedre prognostisk præcision. PET-radioliganden [C-11]UCB-J er en markør for SV2A.

Det overordnede mål for dette projekt er at bruge [C-11]UCB-J til at opnå rumlig information om neuronal synapseoverflod og informere om sygdomsprogression. Efterforskerne foreslår at indsamle longitudinelle amyloid, tau og SV2A PET hos deltagere i Wisconsin ADRC og WRAP på tværs af de kliniske stadier af AD, herunder kognitivt uhæmmet biomarkør negativ, usvækket biomarkør positiv, MCI og demens på grund af AD.

• Specifikt mål 1). Bestem i hvilket omfang [C-11]UCB-J giver unik information fra MRI vedrørende neurodegeneration. Fremgangsmåde: Efterforskerne vil rekruttere N=60 kognitivt uhæmmede deltagere, N=30 MCI-deltagere og N=30 deltagere med AD-demens til at gennemgå PET-billeddannelse med [C-11]UCB-J. MR vil omfatte anatomisk og diffusionsforbindelses-MR. Når de er tilgængelige, vil hjælpe cerebrospinalvæske (CSF) indikatorer for neurodegeneration og synapsefunktion blive undersøgt for relationer med UCB-J.
• Specifikt mål 2). Bestem hastigheden af ​​synapsetab som afspejlet af [C-11]UCB-J-signal på tværs af alle deltagere. Begrundelse: Baner for synaptisk tab er ukendte in vivo. Fremgangsmåde: Efterforskerne vil bestemme de langsgående baner for regionalt synapsetab, der observeres over tid blandt deltagere, der gennemgår gentagelse af [C-11]UCB-J (adskilt af to år, samme deltagere scannet for mål 1). Efterforskerne vil også undersøge baner ved amyloid- og tau-belastning. Kvantificering af longitudinelt synaptisk tab forventes i sidste ende at lette identifikation af individer, der udvikler sig til demens, samt informere om ændringer, der er normale for alderen.
• Specifikt mål 3). Bestem i hvilket omfang [C-11]UCB-J associerer med kognitiv tilbagegang. Begrundelse: Forskerne forventer, at lavere baseline SV2A-densitet og longitudinalt fald i SV2A-densitet i den mediale temporallap vil være forbundet med hurtigere progression af kognitivt fald. Efterforskerne vil også teste, i hvilket omfang det at huse flere patologier (↑amyloid-, ↑tau- og ↓SV2A-densitet) bidrager til kognitiv tilbagegang. Fremgangsmåde: Efterforskerne vil undersøge kerneindekser for kognitiv status og kontinuerlige mål for kognitiv funktion fra kildekohorterne og anvende blandede effektmodeller til at fastslå effekten af ​​UCB-J amyloid og tau på kognition.
• Specifikt mål 4). Bestem faktorer, der påvirker synapsetab. Begrundelse: Adskillige risikofaktorer for kognitiv tilbagegang og demens er blevet identificeret, herunder potentielt modificerbare faktorer såsom insulinresistens og vaskulære risikofaktorer. Fremgangsmåde: Efterforskerne vil bestemme tværsnits- og longitudinelle baner for regionalt synapsetab i forhold til risikofaktorer for kognitiv tilbagegang og demens. For at bestemme insulinresistens vil efterforskerne udføre blodudtagning og vurdere fastende glukose- og insulinværdier for at bestemme den homøostatiske modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR). Effekten af ​​potentielt modificerbare risikofaktorer på synapsetab in vivo er i øjeblikket ukendt. Dette mål vil afhjælpe dette hul i viden, resultater, der kan oversættes til strategier til reduktion af demensrisiko.