Synapsprojektet

Synaptisk förlust är en viktig egenskap vid symptomatisk AD. Omvänt kan överflöd av synapser ge motståndskraft mot kognitiv försämring i närvaro av AD-patologi. De patologidefinierande egenskaperna hos AD är amyloida plack och neurofibrillära trassel och deras närvaro och distribution kan rumsligt uppskattas in vivo med amyloid och tau PET. Även om dessa biomarkörer kan informera om graden och lokaliseringen av patologi, ger de ingen indikator på deras effekt på samlokaliserad eller utökad neural skada i nätverket inklusive synaptisk densitet.

SV2A uttrycks överallt i synapser och förmågan att bedöma SV2A in vivo kan ge en direkt indikator på synaptisk hälsa. Sådan information skulle vara av stor betydelse för att iscensätta nivån av synaptisk förlust eller omvänt synaptisk överflöd i AD-kontinuumet och kan potentiellt förbättra prognostisk precision. PET-radioliganden [C-11]UCB-J är en markör för SV2A.

Det övergripande målet för detta projekt är att använda [C-11]UCB-J för att erhålla rumslig information om neuronala synapser och informera om sjukdomens fortskridande. Utredarna föreslår att man samlar in longitudinell amyloid, tau och SV2A PET hos deltagare i Wisconsin ADRC och WRAP över de kliniska stadierna av AD, inklusive kognitivt oförsämrad biomarkör negativ, oförsämrad biomarkör positiv, MCI och demens på grund av AD.

• Specifikt mål 1). Bestäm i vilken utsträckning [C-11]UCB-J tillhandahåller unik information från MRT angående neurodegeneration. Tillvägagångssätt: Utredarna kommer att rekrytera N=60 kognitivt oförhindrade deltagare, N=30 MCI-deltagare och N=30 deltagare med AD-demens för att genomgå PET-avbildning med [C-11]UCB-J. MRT kommer att inkludera anatomisk MRT och diffusionsanslutning. När de är tillgängliga kommer indikatorer för cerebrospinalvätska (CSF) för neurodegeneration och synapsfunktion att undersökas för samband med UCB-J.
• Specifikt mål 2). Bestäm hastigheten för synapsförlust som återspeglas av [C-11]UCB-J-signal över alla deltagare. Motivering: Banor för synaptisk förlust är okända in vivo. Tillvägagångssätt: Utredarna kommer att bestämma de longitudinella banorna för regional synapsförlust som observeras över tid bland deltagare som genomgår upprepad [C-11]UCB-J (separerade med två år, samma deltagare skannade för mål 1). Utredarna kommer också att undersöka banor med amyloid- och tau-belastning. Kvantifiering av longitudinell synaptisk förlust förväntas så småningom underlätta identifieringen av individer som utvecklas till demens, samt informera om förändringar som är normala för ålder.
• Specifikt mål 3). Bestäm i vilken utsträckning [C-11]UCB-J associerar med kognitiv försämring. Motivering: Forskarna förväntar sig att lägre SV2A-densitet vid baslinjen och longitudinell minskning av SV2A-densitet i den mediala tinningloben kommer att vara associerade med snabbare progression av kognitiv nedgång. Utredarna kommer också att testa i vilken utsträckning att hysa flera patologier (↑amyloid-, ↑tau- och ↓SV2A-densitet) bidrar till kognitiv försämring. Tillvägagångssätt: Utredarna kommer att undersöka kärnindex för kognitiv status och kontinuerliga mätningar av kognitiv funktion från källkohorterna och använda blandade effektmodeller för att fastställa effekten av UCB-J amyloid och tau på kognition.
• Specifikt mål 4). Bestäm faktorer som påverkar synapsförlust. Motivering: Flera riskfaktorer för kognitiv nedgång och demens har identifierats inklusive potentiellt modifierbara faktorer som insulinresistens och vaskulära riskfaktorer. Tillvägagångssätt: Utredarna kommer att fastställa tvärsnitts- och longitudinella banor för regional synapsförlust i relation till riskfaktorer för kognitiv försämring och demens. För att bestämma insulinresistens kommer utredarna att ta blodprov och bedöma fasteglukos- och insulinvärden för att bestämma den homeostatiska modellbedömningen av insulinresistens (HOMA-IR). Effekten av potentiellt modifierbara riskfaktorer på synapsförlust in vivo är för närvarande okänd. Detta syfte kommer att ta itu med denna kunskapslucka, resultat som kan översättas till strategier för att minska risken för demens.