Il Progetto Sinapsi

La perdita sinaptica è una delle principali caratteristiche dell'AD sintomatico. Al contrario, l'abbondanza di sinapsi può conferire resilienza al declino cognitivo in presenza di patologia AD. Le caratteristiche che definiscono la patologia dell'AD sono le placche amiloidi e i grovigli neurofibrillari e la loro presenza e distribuzione può essere stimata spazialmente in vivo con amiloide e tau PET. Sebbene questi biomarcatori possano informare sul grado e sulla posizione della patologia, non forniscono un indicatore del loro effetto sul danno neurale in rete collocato o esteso, inclusa la densità sinaptica.

SV2A è espresso ubiquitariamente nelle sinapsi e la capacità di valutare SV2A in vivo può fornire un indicatore diretto della salute sinaptica. Tali informazioni sarebbero di grande importanza per mettere in scena il livello di perdita sinaptica o, al contrario, l'abbondanza sinaptica nel continuum AD e potrebbero potenzialmente migliorare la precisione prognostica. Il radioligando PET [C-11]UCB-J è un marcatore di SV2A.

L'obiettivo generale di questo progetto è utilizzare [C-11]UCB-J per ottenere informazioni spaziali sull'abbondanza di sinapsi neuronali e informare sulla progressione della malattia. I ricercatori propongono di raccogliere l'amiloide longitudinale, la tau e la PET SV2A nei partecipanti all'ADRC e al WRAP del Wisconsin attraverso le fasi cliniche dell'AD, inclusi i biomarcatori cognitivi negativi, i biomarcatori positivi, MCI e la demenza dovuta all'AD.

• Obiettivo specifico 1). Determinare la misura in cui [C-11]UCB-J fornisce informazioni uniche dalla risonanza magnetica per quanto riguarda la neurodegenerazione. Approccio: gli investigatori recluteranno N = 60 partecipanti con problemi cognitivi, N = 30 partecipanti MCI e N = 30 partecipanti con demenza AD per sottoporsi a imaging PET con [C-11] UCB-J. La risonanza magnetica includerà la risonanza magnetica della connettività anatomica e di diffusione. Quando disponibili, gli indicatori ausiliari del liquido cerebrospinale (CSF) della neurodegenerazione e della funzione delle sinapsi saranno esaminati per le relazioni con UCB-J.
• Obiettivo specifico 2). Determinare il tasso di perdita di sinapsi come riflesso dal segnale [C-11]UCB-J in tutti i partecipanti. Razionale: le traiettorie della perdita sinaptica sono sconosciute in vivo. Approccio: gli investigatori determineranno le traiettorie longitudinali della perdita di sinapsi regionale osservate nel tempo tra i partecipanti sottoposti a ripetizione [C-11] UCB-J (separati da due anni, gli stessi partecipanti scansionati per l'obiettivo 1). Gli investigatori esamineranno anche le traiettorie in base al carico di amiloide e tau. Si prevede che la quantificazione della perdita sinaptica longitudinale alla fine faciliterà l'identificazione di individui che stanno progredendo verso la demenza, oltre a informare sui cambiamenti che sono normali per l'età.
• Obiettivo specifico 3). Determina la misura in cui [C-11]UCB-J si associa al declino cognitivo. Motivazione: i ricercatori si aspettano che una minore densità basale di SV2A e un declino longitudinale della densità di SV2A nel lobo temporale mediale siano associati a una progressione più rapida del declino cognitivo. Gli investigatori testeranno anche la misura in cui ospitare più patologie (↑ amiloide, ↑ tau e ↓ densità SV2A) contribuisce al declino cognitivo. Approccio: i ricercatori esamineranno gli indici fondamentali dello stato cognitivo e le misure continue della funzione cognitiva dalle coorti di origine e utilizzeranno modelli di effetti misti per accertare l'effetto dell'amiloide UCB-J e della tau sulla cognizione.
• Obiettivo specifico 4). Determinare i fattori che influenzano la perdita di sinapsi. Razionale: sono stati identificati diversi fattori di rischio per il declino cognitivo e la demenza, inclusi fattori potenzialmente modificabili come l'insulino-resistenza e i fattori di rischio vascolare. Approccio: gli investigatori determineranno le traiettorie trasversali e longitudinali della perdita di sinapsi regionale in relazione ai fattori di rischio per il declino cognitivo e la demenza. Al fine di determinare l'insulino-resistenza, gli investigatori eseguiranno un prelievo di sangue e valuteranno i valori di glicemia e insulina a digiuno per determinare la valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina (HOMA-IR). L'impatto dei fattori di rischio potenzialmente modificabili sulla perdita di sinapsi in vivo è attualmente sconosciuto. Questo obiettivo affronterà questa lacuna nella conoscenza, risultati che potrebbero tradursi in strategie per ridurre il rischio di demenza.