Synapsi-projekti

Synaptinen menetys on oireisen AD:n pääpiirre. Sitä vastoin synapsien runsaus voi antaa joustavuutta kognitiiviseen heikkenemiseen AD-patologian läsnä ollessa. AD:n patologiaa määrittävät piirteet ovat amyloidiplakit ja neurofibrilliset vyyhtymät, ja niiden läsnäolo ja jakautuminen voidaan arvioida spatiaalisesti in vivo amyloidi- ja tau-PET:llä. Vaikka nämä biomarkkerit voivat kertoa patologian asteesta ja sijainnista, ne eivät anna indikaattoria niiden vaikutuksesta kollokoituneisiin tai laajennettuihin verkon sisäiseen hermovaurioon, mukaan lukien synaptinen tiheys.

SV2A ilmentyy kaikkialla synapseissa, ja kyky arvioida SV2A:ta in vivo voi olla suora indikaattori synaptisesta terveydestä. Tällaisella tiedolla olisi suuri merkitys synaptisen häviön tai päinvastoin synaptisen runsauden tason määrittämisessä AD-jatkumossa ja se saattaa mahdollisesti parantaa ennusteen tarkkuutta. PET-radioligandi [C-11]UCB-J on SV2A:n markkeri.

Tämän projektin yleisenä tavoitteena on käyttää [C-11]UCB-J:tä spatiaalisen tiedon saamiseksi hermosolujen synapsien runsaudesta ja tiedottaa taudin etenemisestä. Tutkijat ehdottavat, että Wisconsinin ADRC- ja WRAP-tutkimuksen osallistujilta kerätään pitkittäissuuntaista amyloidi-, tau- ja SV2A-PET:tä ADRC:n kliinisissä vaiheissa, mukaan lukien kognitiivisesti heikentyneet biomarkkerinegatiiviset, vahingoittumattomat biomarkkeripositiiviset, MCI ja AD:sta johtuva dementia.

• Erityinen tavoite 1). Määritä, missä määrin [C-11]UCB-J tarjoaa ainutlaatuista tietoa magneettikuvauksesta hermoston rappeutumisesta. Lähestymistapa: Tutkijat värväävät N = 60 kognitiivisesti heikentynyttä osallistujaa, N = 30 MCI-osallistujaa ja N = 30 AD-dementiaa sairastavaa osallistujaa PET-kuvaukseen [C-11]UCB-J:llä. MRI sisältää anatomisen ja diffuusioyhteyden MRI:n. Jos ne ovat saatavilla, aivo-selkäydinnesteen (CSF) -indikaattorit, jotka osoittavat hermoston rappeutumista ja synapsitoimintoa, tutkitaan yhteyksien varalta UCB-J:n kanssa.
• Erityinen tavoite 2). Määritä synapsihäviön nopeus [C-11]UCB-J-signaalin heijastamana kaikkien osallistujien kesken. Perustelut: Synaptisen menetyksen kehityskulkuja ei tunneta in vivo. Lähestymistapa: Tutkijat määrittävät alueellisen synapsihäviön pitkittäissuuntaiset liikeradat, joita havaitaan ajan mittaan osallistujien keskuudessa, joille suoritetaan toistuva [C-11]UCB-J (kaksi vuotta erotettuna, samat osallistujat skannataan tavoitteen 1 suhteen). Tutkijat tutkivat myös liikeratoja amyloidi- ja tau-kuorman perusteella. Pitkittäisen synaptisen menetyksen kvantifioinnin odotetaan lopulta helpottavan dementiaan etenevien yksilöiden tunnistamista sekä tiedottavan ikään nähden normaaleista muutoksista.
• Erityinen tavoite 3). Määritä, missä määrin [C-11]UCB-J liittyy kognitiiviseen heikkenemiseen. Perustelut: Tutkijat odottavat, että matalampi SV2A-tiheyden perustaso ja SV2A-tiheyden pitkittäinen lasku mediaalisessa ohimolohkossa liittyy kognitiivisen heikkenemisen nopeampaan etenemiseen. Tutkijat testaavat myös, missä määrin useiden patologioiden (↑amyloidi-, ↑tau- ja ↓SV2A-tiheys) esiintyminen vaikuttaa kognitiiviseen heikkenemiseen. Lähestymistapa: Tutkijat tutkivat kognitiivisen tilan perusindeksejä ja jatkuvia kognitiivisten toimintojen mittauksia lähdekohortteista ja käyttävät sekavaikutusmalleja selvittääkseen UCB-J-amyloidin ja taun vaikutuksen kognitioon.
• Erityinen tavoite 4). Määritä tekijät, jotka vaikuttavat synapsien häviämiseen. Perustelut: Useita kognitiivisen heikkenemisen ja dementian riskitekijöitä on tunnistettu, mukaan lukien mahdollisesti muunnettavissa olevat tekijät, kuten insuliiniresistenssi ja verisuoniriskitekijät. Lähestymistapa: Tutkijat määrittävät alueellisen synapsin menetyksen poikkileikkaus- ja pituussuuntaiset liikeradat suhteessa kognitiivisen heikkenemisen ja dementian riskitekijöihin. Insuliiniresistenssin määrittämiseksi tutkijat ottavat verikokeen ja arvioivat paastoglukoosi- ja insuliiniarvot insuliiniresistenssin homeostaattisen mallin arvioimiseksi (HOMA-IR). Mahdollisesti muunnettavissa olevien riskitekijöiden vaikutusta synapsien häviämiseen in vivo ei tällä hetkellä tunneta. Tällä tavoitteella korjataan tämä tiedon puute, ja tulokset voivat johtaa strategioihin dementiariskin vähentämiseksi.