Projekt Synapse

Synaptická ztráta je hlavním rysem symptomatické AD. Naopak, hojnost synapsí může udělit odolnost vůči kognitivnímu poklesu v přítomnosti patologie AD. Patologii definující znaky AD jsou amyloidní plaky a neurofibrilární klubka a jejich přítomnost a distribuci lze prostorově odhadnout in vivo pomocí amyloidní a tau PET. Ačkoli tyto biomarkery mohou informovat o stupni a lokalizaci patologie, neposkytují indikátor jejich účinku na neurální poškození v síti, včetně synaptické hustoty.

SV2A je exprimován všudypřítomně v synapsích a schopnost hodnocení SV2A in vivo může poskytnout přímý indikátor synaptického zdraví. Takové informace by byly velmi důležité pro stanovení úrovně synaptické ztráty nebo naopak synaptické hojnosti v kontinuu AD a mohly by potenciálně zlepšit přesnost prognózy. PET radioligand [C-11]UCB-J je markerem SV2A.

Zastřešujícím cílem tohoto projektu je využít [C-11]UCB-J k získání prostorových informací o množství neuronálních synapsí a informovat o progresi onemocnění. Výzkumníci navrhují shromáždit longitudinální amyloid, tau a SV2A PET u účastníků Wisconsin ADRC a WRAP napříč klinickými stádii AD, včetně kognitivně nepoškozených biomarkerů negativních, nepoškozených biomarkerů pozitivních, MCI a demence v důsledku AD.

• Konkrétní cíl 1). Určete, do jaké míry [C-11]UCB-J poskytuje jedinečné informace z MRI týkající se neurodegenerace. Přístup: Vyšetřovatelé přijmou N=60 kognitivně nepoškozených účastníků, N=30 účastníků MCI a N=30 účastníků s AD demencí, aby podstoupili PET zobrazování pomocí [C-11]UCB-J. MRI bude zahrnovat anatomickou a difúzní konektivitu MRI. Budou-li k dispozici doplňkové indikátory mozkomíšního moku (CSF) neurodegenerace a funkce synapse, budou zkoumány vztahy s UCB-J.
• Konkrétní cíl 2). Určete rychlost ztráty synapse podle signálu [C-11]UCB-J u všech účastníků. Odůvodnění: Trajektorie synaptické ztráty nejsou in vivo známy. Přístup: Vyšetřovatelé určí podélné trajektorie ztráty regionální synapse, které jsou pozorovány v průběhu času u účastníků, kteří podstoupili opakování [C-11]UCB-J (oddělené dva roky, stejní účastníci skenovali pro Cíl 1). Vyšetřovatelé budou také zkoumat trajektorie pomocí amyloidu a tau zátěže. Očekává se, že kvantifikace podélné synaptické ztráty nakonec usnadní identifikaci jedinců, kteří progredují do demence, a také informuje o změnách, které jsou pro věk normální.
• Konkrétní cíl 3). Určete, do jaké míry se [C-11]UCB-J spojuje s kognitivním poklesem. Odůvodnění: Výzkumníci očekávají, že nižší výchozí hustota SV2A a podélný pokles hustoty SV2A v mediálním temporálním laloku budou spojeny s rychlejší progresí kognitivního poklesu. Vyšetřovatelé budou také testovat, do jaké míry k úbytku kognitivních funkcí přispívá přítomnost více patologií (hustota ↑amyloidu, ↑tau a ↓SV2A). Přístup: Vyšetřovatelé budou zkoumat základní indexy kognitivního stavu a kontinuální měření kognitivních funkcí ze zdrojových kohort a využijí modely smíšených účinků ke zjištění účinku UCB-J amyloidu a tau na kognici.
• Konkrétní cíl 4). Určete faktory, které ovlivňují ztrátu synapse. Odůvodnění: Bylo identifikováno několik rizikových faktorů poklesu kognitivních funkcí a demence, včetně potenciálně modifikovatelných faktorů, jako je inzulínová rezistence a vaskulární rizikové faktory. Přístup: Vyšetřovatelé určí průřezové a podélné trajektorie ztráty regionální synapse ve vztahu k rizikovým faktorům poklesu kognitivních funkcí a demence. Za účelem stanovení inzulinové rezistence provedou výzkumníci odběr krve a vyhodnotí hodnoty glukózy a inzulinu nalačno, aby určili Homeostatické modelové hodnocení inzulinové rezistence (HOMA-IR). Dopad potenciálně modifikovatelných rizikových faktorů na ztrátu synapse in vivo není v současné době znám. Tento cíl bude řešit tuto mezeru ve znalostech, výsledky, které se mohou promítnout do strategií pro snížení rizika demence.