Synapse-prosjektet

Synaptisk tap er et hovedtrekk ved symptomatisk AD. Omvendt kan overflod av synapser gi motstandskraft mot kognitiv nedgang i nærvær av AD-patologi. De patologidefinerende egenskapene til AD er amyloide plakk og nevrofibrillære floker, og deres tilstedeværelse og distribusjon kan romlig estimeres in vivo med amyloid og tau PET. Selv om disse biomarkørene kan informere om graden og plasseringen av patologi, gir de ikke en indikator på deres effekt på samlokalisert eller utvidet nevrale skader i nettverket inkludert synaptisk tetthet.

SV2A uttrykkes allestedsnærværende i synapser, og evnen til å vurdere SV2A in vivo kan gi en direkte indikator på synaptisk helse. Slik informasjon vil være av stor betydning for å iscenesette nivået av synaptisk tap eller omvendt synaptisk overflod i AD-kontinuumet og kan potensielt forbedre prognostisk presisjon. PET-radioliganden [C-11]UCB-J er en markør for SV2A.

Det overordnede målet med dette prosjektet er å bruke [C-11]UCB-J til å skaffe romlig informasjon om nevronal synapseoverflod og informere om sykdomsprogresjon. Etterforskerne foreslår å samle longitudinell amyloid, tau og SV2A PET hos deltakere i Wisconsin ADRC og WRAP på tvers av de kliniske stadiene av AD, inkludert kognitivt uhemmet biomarkør negativ, uhemmet biomarkør positiv, MCI og demens på grunn av AD.

• Spesifikt mål 1). Bestem i hvilken grad [C-11]UCB-J gir unik informasjon fra MR angående nevrodegenerasjon. Tilnærming: Etterforskerne vil rekruttere N=60 kognitivt uhemmede deltakere, N=30 MCI-deltakere og N=30 deltakere med AD-demens for å gjennomgå PET-avbildning med [C-11]UCB-J. MR vil inkludere anatomisk MR og diffusjonstilkobling. Når de er tilgjengelige, vil hjelpe cerebrospinalvæske (CSF)-indikatorer for nevrodegenerasjon og synapsefunksjon bli undersøkt for forhold til UCB-J.
• Spesifikt mål 2). Bestem hastigheten på synapsetap som reflektert av [C-11]UCB-J-signalet på tvers av alle deltakerne. Begrunnelse: Baner for synaptisk tap er ukjente in vivo. Tilnærming: Etterforskerne vil bestemme de langsgående banene for regionalt synapsetap som observeres over tid blant deltakere som gjennomgår gjentatt [C-11]UCB-J (atskilt med to år, samme deltakere skannet for mål 1). Etterforskerne vil også undersøke baner etter amyloid- og tau-belastning. Kvantifisering av longitudinelt synaptisk tap forventes til slutt å lette identifiseringen av individer som utvikler seg til demens, samt informere om endringer som er normale for alder.
• Spesifikt mål 3). Bestem i hvilken grad [C-11]UCB-J assosieres med kognitiv svikt. Begrunnelse: Forskerne forventer at lavere baseline SV2A-tetthet og longitudinell nedgang i SV2A-tetthet i den mediale temporallappen vil være assosiert med raskere progresjon av kognitiv nedgang. Etterforskerne vil også teste i hvilken grad det å huse flere patologier (↑amyloid-, ↑tau- og ↓SV2A-tetthet) bidrar til kognitiv nedgang. Tilnærming: Etterforskerne vil undersøke kjerneindekser for kognitiv status og kontinuerlige mål på kognitiv funksjon fra kildekohortene og bruke blandede effektmodeller for å fastslå effekten av UCB-J amyloid og tau på kognisjon.
• Spesifikt mål 4). Bestem faktorer som påvirker synapsetap. Begrunnelse: Flere risikofaktorer for kognitiv svikt og demens er identifisert, inkludert potensielt modifiserbare faktorer som insulinresistens og vaskulære risikofaktorer. Tilnærming: Etterforskerne vil bestemme tverrsnitts- og longitudinelle baner for regionalt synapsetap i forhold til risikofaktorer for kognitiv svikt og demens. For å bestemme insulinresistens vil etterforskerne ta blodprøver og vurdere fastende glukose- og insulinverdier for å bestemme den homeostatiske modellvurderingen av insulinresistens (HOMA-IR). Effekten av potensielt modifiserbare risikofaktorer på synapsetap in vivo er foreløpig ukjent. Dette målet vil adressere dette gapet i kunnskap, resultater som kan oversettes til strategier for å redusere demensrisiko.