CD19 和 BCMA 靶向快速双 CAR-T 治疗 CD19+ 难治性/复发性 B-NHL

纳入标准：

1. 组织学证实：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、转化性滤泡性淋巴瘤（TFL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）；

   1. 难治性 B-NHL：PD 是对规范一线治疗的最佳反应（本研究不包括对一线治疗的不耐受）或 SD 是对至少 4 个疗程的一线治疗的最佳反应，持续时间不再距离上次治疗不到 6 个月；或 PD 作为对二线及以上治疗的最后一次治疗的最佳反应，或 SD 作为对至少 2 个疗程的二线治疗的最佳反应，且持续时间距最后一次治疗不超过 6 个月，或：
   2. 复发B-NHL：标准全身二线治疗达CR后组织病理学证实复发，或自体造血干细胞移植后1年内组织病理学证实复发（不限于既往治疗）；
   3. 先前的治疗必须包括抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和蒽环类药物；
   4. 对于患有TFL的个体，必须进行化疗并且符合上述转化后复发或难治性的定义；
2. 根据2014年卢加诺治疗反应标准，至少应有一个可测量的肿瘤病灶：结节性病灶最长直径>1.5cm，结外病灶最长直径>1.0cm；
3. 肿瘤组织活检CD19阳性表达；
4. 单采术前已完成全身化疗、全身放疗、免疫治疗等经批准的抗B-NHL治疗至少2周；
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1；
6. 预期寿命≥12周；
7. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1×10^9/L；
8. 血小板计数≥50×10^9/L；
9. 淋巴细胞绝对计数（ALC）≥1×10^8/L；

10. 足够的器官功能定义为：

    1. 血清 ALT/AST ≤2.5 ULN；
    2. 肌酐清除率（由 Cockcroft Gault 估计）≥60 mL/min；
    3. PT 和 APTT≤1.5 ULN
    4. 总胆红素≤1.5 ULN；
    5. 心脏射血分数≥50%，无心包积液，心电图无临床意义；
    6. 室内空气基线氧饱和度 >92%；
11. 足够的静脉通路用于白细胞分离术收集，并且没有其他白细胞分离术的禁忌症；
12. 育龄女性输液后至少1年必须同意采取有效避孕措施；有生育能力伴侣的男性必须同意在输注后至少 1 年内使用有效的屏障避孕方法；
13. 理解并自愿签署知情同意书。

排除标准：

1. 其他恶性肿瘤的诊断（已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、浅表性膀胱癌、导管原位癌或完全缓解5年以上的其他恶性肿瘤除外）；
2. 严重精神障碍；
3. 遗传性疾病史，包括但不限于：范可尼贫血、Shut-Dai 综合征、Costman 综合征或任何其他已知的骨髓衰竭综合征；
4. 同种异体干细胞移植史；
5. 入组前一年内发生 III-IV 级心力衰竭或心肌梗塞、血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他临床上显着的心脏病。
6. 有任何留置导管或引流管（如经皮肾造瘘管、留置管、胆汁引流管或胸膜/腹膜/心包导管），允许使用专用中心静脉导管；
7. 患有中枢神经系统淋巴瘤、脑脊液恶性细胞或脑转移的受试者；
8. 中枢神经系统疾病的病史或存在，包括但不限于：癫痫症、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
9. 以下任一病原学检测呈阳性：HIV、HBV、HCV、TPPA；
10. 存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染；
11. 过敏受试者或对环磷酰胺或氟达拉滨有严重过敏反应的受试者；
12. 过去 2 年内导致终末器官损伤或需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂的自身免疫病史；
13. 肺纤维化病史或诊断；
14. 接受过基因治疗或任何其他CAR-T治疗；
15. 接受过任何其他针对 CD19 的药物；
16. 受试者在参加本试验前4周内接受过其他临床试验治疗，或在其他临床试验末次给药后5个半衰期内签署知情同意书（以较长时间为准）；
17. 因身体、家庭、社会、地域等因素依从性差，不能按照研究计划和随访计划进行；
18. 根据研究者的判断，受试者在研究治疗后 6 个月内需要全身性皮质类固醇治疗（≥5 mg/天泼尼松或等效剂量的其他皮质类固醇）或其他免疫抑制药物；
19. 不愿停止母乳喂养的哺乳期妇女；
20. 研究者定义的任何其他不适合受试者入组的情况。