Быстрый двойной CAR-T, нацеленный на CD19 и BCMA, для CD19+ рефрактерной/рецидивирующей В-НХЛ

Критерии включения:

1. Гистологически подтверждено: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), трансформационная фолликулярная лимфома (TFL), первичная медиастинальная крупноклеточная B-клеточная лимфома (PMBCL) и мантийно-клеточная лимфома (MCL), высокодифференцированная B-клеточная лимфома (HGBL);

   1. Рефрактерная В-НХЛ: ПД как наилучший ответ на нормативную терапию первой линии (непереносимость терапии первой линии не включена в данное исследование) или СЗ как наилучший ответ как минимум на 4 курса терапии первой линии продолжительностью не более более 6 месяцев после последней терапии; или PD как наилучший ответ на последнюю терапию второй линии и выше, или SD как наилучший ответ как минимум на 2 курса терапии второй линии продолжительностью не более 6 месяцев после последней терапии, или:
   2. Рецидив В-НХЛ: гистопатологически подтвержденный рецидив после стандартной системной терапии и терапии второй линии с достижением полного ответа или гистопатологически подтвержденный рецидив в течение 1 года после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (не ограничивается предшествующей терапией);
   3. Предварительная терапия должна включать моноклональные антитела против CD20 (если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-негативной) и антрациклин;
   4. Для человека с TFL необходимо пройти химиотерапию и соответствовать приведенному выше определению рецидива или рефрактерности после трансформации;
2. Согласно стандарту ответа на терапию Лугано 2014 г., должен быть как минимум один поддающийся измерению опухолевой очаг: самый длинный диаметр узловых поражений> 1,5 см и самый длинный диаметр экстранодальных поражений> 1,0 см;
3. Положительная экспрессия CD19 в биопсии опухолевой ткани;
4. Перед аферезом одобренные методы лечения В-НХЛ, такие как системная химиотерапия, системная лучевая терапия и иммунотерапия, были завершены в течение как минимум 2 недель;
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус производительности от 0 до 1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
7. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1×10^9/л;
8. Количество тромбоцитов ≥50×10^9/л;
9. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥1×10^8/л;

10. Адекватная функция органа определяется как:

    1. АЛТ/АСТ в сыворотке ≤2,5 ВГН;
    2. Клиренс креатинина (по Кокрофту-Голту) ≥60 мл/мин;
    3. ПВ и АЧТВ≤1,5 ВГН
    4. Общий билирубин ≤1,5 ​​ВГН;
    5. Фракция сердечного выброса ≥50%, отсутствие перикардиального выпота, отсутствие клинически значимых изменений на ЭКГ;
    6. Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе;
11. Достаточный венозный доступ для забора лейкафереза ​​и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу;
12. Женщины детородного возраста должны дать согласие на применение эффективных мер контрацепции не менее чем через 1 год после инфузии; Мужчина с фертильными партнерами должен дать согласие на использование эффективных методов барьерной контрацепции не менее чем через 1 год после инфузии;
13. Понять и добровольно подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Диагностика других злокачественных новообразований (за исключением излеченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы протоков in situ или других злокачественных новообразований, полностью ответивших на лечение в течение более 5 лет);
2. Тяжелые психические расстройства;
3. Наследственные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: анемию Фанкони, синдром Шут-Дая, синдром Костмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга;
4. История аллогенной трансплантации стволовых клеток;
5. Сердечная недостаточность III-IV степени или инфаркт миокарда, ангиопластика или установка стента, нестабильная стенокардия или другое клинически выраженное заболевание сердца в течение одного года до включения в исследование.
6. Имеют любой постоянный катетер или дренажную трубку (например, чрескожную нефростомическую трубку, постоянный катетер, дренажную трубку для желчи или катетер для плевры/брюшины/перикарда), разрешено использование специального центрального венозного катетера;
7. Субъекты с лимфомой ЦНС, злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг;
8. История или наличие расстройства ЦНС, включая, помимо прочего, судорожное расстройство, цереброваскулярную ишемию/кровоизлияние, деменцию, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС;
9. Положительный результат любого из следующих этиологических тестов: ВИЧ, ВГВ, ВГС, TPPA;
10. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекции;
11. Аллергические субъекты или субъекты с тяжелыми аллергическими реакциями на циклофосфамид или флударабин;
12. Аутоиммунное заболевание в анамнезе, приводящее к поражению органов-мишеней или требующее системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание средств в течение последних 2 лет;
13. История или диагноз легочного фиброза;
14. Получили генную терапию или любое другое лечение CAR-T;
15. Получали какие-либо другие препараты, нацеленные на CD19;
16. Субъекты, которые получали другую терапию в рамках клинического исследования в течение 4 недель до участия в этом исследовании или форма информированного согласия была подписана в течение 5 периода полувыведения после последнего введения в другом клиническом исследовании (стандартно требуется больше времени);
17. Плохая приверженность из-за физических, семейных, социальных, географических и других факторов, которые не могут следовать плану исследования и плану последующего наблюдения;
18. Субъекты с сопутствующими заболеваниями, которым требуется системная терапия кортикостероидами (≥5 мг/день преднизолона или эквивалентная доза других кортикостероидов) или другие иммунодепрессанты в течение 6 месяцев после исследуемой терапии по усмотрению исследователя;
19. кормящие женщины, не желающие прекращать грудное вскармливание;
20. Любые другие условия, определенные исследователем, которые не подходят для включения субъекта.