CD19 und BCMA Targeted Fast Dual CAR-T für CD19+ refraktäres/rezidiviertes B-NHL

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigt: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Transformations-Lymphom (TFL), primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) und Mantelzell-Lymphom (MCL), hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL);

   1. Refraktäres B-NHL: PD als bestes Ansprechen auf eine normative Erstlinientherapie (Unverträglichkeit der Erstlinientherapie ist in dieser Studie nicht enthalten) oder SD als bestes Ansprechen auf mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie mit abgelaufener Dauer als 6 Monate seit der letzten Therapie; oder PD als bestes Ansprechen auf die letzte Therapie der Zweitlinientherapie und darüber, oder SD als bestes Ansprechen auf mindestens 2 Zyklen der Zweitlinientherapie mit einer Dauer von nicht mehr als 6 Monaten ab der letzten Therapie, oder:
   2. Rezidiviertes B-NHL: Histopathologisch bestätigtes Rezidiv nach Erreichen einer CR durch systemische Standardtherapie und Zweitlinientherapie oder histopathologisch bestätigtes Rezidiv innerhalb von 1 Jahr nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (nicht durch vorherige Therapie eingeschränkt);
   3. Die vorherige Therapie muss einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfarzt stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und ein Anthracyclin umfassen;
   4. Für Personen mit TFL muss eine Chemotherapie durchgeführt werden und die obige Definition von Rückfall oder refraktär nach Transformation entsprechen;
2. Gemäß dem Lugano-Therapieansprechstandard von 2014 sollte mindestens ein messbarer Tumorherd vorhanden sein: der längste Durchmesser der nodulären Läsionen > 1,5 cm und der längste Durchmesser der extranodalen Läsionen > 1,0 cm;
3. CD19 positive Expression in Tumorgewebebiopsie;
4. Vor der Apherese wurden zugelassene Anti-B-NHL-Therapien wie systemische Chemotherapie, systemische Strahlentherapie und Immuntherapie für mindestens 2 Wochen abgeschlossen;
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1;
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen;
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥ 1×10^9/L;
8. Thrombozytenzahl≥50×10^9/L;
9. Absolute Lymphozytenzahl (ALC)≥1×10^8/L;

10. Angemessene Organfunktion definiert als:

    1. Serum-ALT/AST ≤ 2,5 ULN;
    2. Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) ≥60 ml/min;
    3. PT und APTT ≤ 1,5 ULN
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN;
    5. Herzauswurffraktion ≥50 %, kein Perikarderguss, keine klinisch signifikanten EKG-Befunde;
    6. Baseline-Sauerstoffsättigung >92 % in Raumluft;
11. Ausreichender venöser Zugang für die Leukaphereseentnahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese;
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, mindestens 1 Jahr nach der Infusion wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen; Männer mit fruchtbaren Partnern müssen sich bereit erklären, mindestens 1 Jahr nach der Infusion wirksame Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden;
13. Verstehen und unterschreiben Sie freiwillig die Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem Blasenkrebs, duktalem Karzinom in situ oder anderen bösartigen Erkrankungen, die seit mehr als 5 Jahren vollständig abgeheilt sind);
2. Schwere psychische Störungen;
3. Vorgeschichte von Erbkrankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Fanconi-Anämie, Shut-Dai-Syndrom, Costman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarkversagenssyndrom;
4. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation;
5. Herzinsuffizienz Grad III-IV oder Myokardinfarkt, Angioplastie oder Stent-Platzierung, Instableangina pectoris oder andere klinisch auffällige Herzerkrankung innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung.
6. Haben Sie einen Verweilkatheter oder Drainageschlauch (wie perkutane Nephrostomiekanüle, Verweilkatheter, Gallendrainageschlauch oder Pleura- / Peritoneum- / Perikardkatheter), die Verwendung eines speziellen zentralen Venenkatheters ist erlaubt;
7. Patienten mit ZNS-Lymphom, bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen;
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ZNS-Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung;
9. Positiv für einen der folgenden ätiologischen Tests: HIV, HBV, HCV, TPPA;
10. Vorhandensein einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion;
11. Allergische Personen oder Personen mit schweren allergischen Reaktionen auf Cyclophosphamid oder Fludarabin;
12. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die zu einer Endorganverletzung führte oder eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel innerhalb der letzten 2 Jahre erforderte;
13. Anamnese oder Diagnose einer Lungenfibrose;
14. eine Gentherapie oder eine andere CAR-T-Behandlung erhalten haben;
15. andere Medikamente erhalten haben, die auf CD19 abzielen;
16. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Teilnahme an dieser Studie eine andere klinische Studientherapie erhalten haben oder die Einverständniserklärung innerhalb der 5. Halbwertszeit der letzten Verabreichung in der anderen klinischen Studie unterzeichnet wurde (standardmäßig länger dauern);
17. Schlechte Einhaltung aufgrund physischer, familiärer, sozialer, geografischer und anderer Faktoren, die den Forschungsplan und den Nachsorgeplan nicht befolgen können;
18. Patienten mit Komorbiditäten, die eine systemische Kortikosteroidtherapie (≥5 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) oder andere immunsuppressive Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach Studientherapie nach Ermessen des Prüfarztes benötigen;
19. Stillende Frauen, die das Stillen nur ungern beenden;
20. Alle anderen vom Forscher definierten Bedingungen, die für das einzuschreibende Fach unangemessen sind.