CD19 et BCMA Targeted Fast Dual CAR-T pour CD19+ réfractaire/récidivant B-NHL

Critère d'intégration:

1. Histologiquement confirmé : lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome folliculaire de transformation (TFL), lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B (PMBCL) et lymphome à cellules du manteau (MCL), lymphome à cellules B de haut grade (HGBL) ;

   1. LNH-B réfractaire : PD comme meilleure réponse au traitement normatif de première ligne (l'intolérance au traitement de première ligne n'est pas incluse dans cette étude) ou SD comme meilleure réponse à au moins 4 cycles de traitement de première ligne dont la durée n'est plus plus de 6 mois depuis la dernière thérapie ; ou PD comme meilleure réponse au dernier traitement de deuxième intention et au-dessus, ou SD comme meilleure réponse à au moins 2 cycles de traitement de deuxième intention d'une durée n'excédant pas 6 mois à compter du dernier traitement, ou :
   2. LNH-B récidivant : rechute confirmée par l'histopathologie après que le traitement systémique standard et le traitement de deuxième intention aient obtenu une RC, ou rechute confirmée par l'histopathologie dans l'année suivant la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (non limité par un traitement antérieur) ;
   3. Le traitement antérieur doit inclure un anticorps monoclonal anti-CD20 (à moins que l'investigateur ne détermine que la tumeur est CD20-négative) et une anthracycline ;
   4. Pour les personnes atteintes de TFL, doivent avoir une chimiothérapie et se conformer à la définition ci-dessus de rechute ou réfractaire après transformation ;
2. Selon la norme de réponse thérapeutique de Lugano 2014, il devrait y avoir au moins un foyer tumoral mesurable : le diamètre le plus long des lésions nodulaires> 1,5 cm et le diamètre le plus long des lésions extranodales> 1,0 cm ;
3. expression positive de CD19 dans la biopsie de tissu tumoral ;
4. Avant l'aphérèse, les thérapies anti-B-NHL approuvées telles que la chimiothérapie systémique, la radiothérapie systémique et l'immunothérapie ont été effectuées pendant au moins 2 semaines ;
5. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0 à 1 ;
6. Espérance de vie ≥12 semaines ;
7. Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥ 1×10^9/L ;
8. Numération plaquettaire≥50×10^9/L ;
9. Numération lymphocytaire absolue (ALC)≥1×10^8/L ;

10. Fonction organique adéquate définie comme :

    1. ALT/AST sérique ≤ 2,5 LSN ;
    2. Clairance de la créatinine (telle qu'estimée par Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min ;
    3. PT et APTT≤1.5 ULN
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN ;
    5. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, pas d'épanchement péricardique, pas de résultats ECG cliniquement significatifs ;
    6. Saturation en oxygène de base > 92 % dans l'air ambiant ;
11. Accès veineux suffisant pour le prélèvement de la leucaphérèse et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse ;
12. La femme en âge de procréer doit accepter de prendre des mesures contraceptives efficaces au moins 1 an après la perfusion ; L'homme avec des partenaires fertiles doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives de barrière efficaces au moins 1 an après la perfusion ;
13. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic d'une autre tumeur maligne (à l'exception du cancer de la peau non mélanique guéri, du carcinome cervical in situ, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome canalaire in situ ou d'autres tumeurs malignes qui ont complètement répondu depuis plus de 5 ans) ;
2. Troubles mentaux graves ;
3. Antécédents de maladies héréditaires, y compris, mais sans s'y limiter : anémie de Fanconi, syndrome de Shut-Dai, syndrome de Costman ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu ;
4. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ;
5. Insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde de grade III-IV, angioplastie ou mise en place d'un stent, angine de poitrine instable ou autre maladie cardiaque cliniquement importante dans l'année précédant l'inscription.
6. Avoir un cathéter à demeure ou un tube de drainage (tel qu'un tube de néphrostomie percutanée, un cathéter à demeure, un tube de drainage biliaire ou un cathéter plèvre / péritoine / péricardique), l'utilisation d'un cathéter veineux central dédié est autorisée ;
7. Sujets atteints de lymphome du SNC, de cellules malignes du liquide céphalo-rachidien ou de métastases cérébrales ;
8. Antécédents ou présence de troubles du SNC, y compris, mais sans s'y limiter : troubles convulsifs, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC ;
9. Positif pour l'un des tests étiologiques suivants : VIH, VHB, VHC, TPPA ;
10. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ;
11. Sujets allergiques ou sujets présentant des réactions allergiques sévères au cyclophosphamide ou à la fludarabine ;
12. Antécédents de maladie auto-immune entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique / des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années ;
13. Antécédents ou diagnostic de fibrose pulmonaire ;
14. Avoir reçu une thérapie génique ou tout autre traitement CAR-T ;
15. Avoir reçu tout autre médicament ciblant le CD19 ;
16. Les sujets qui ont reçu une autre thérapie d'essai clinique dans les 4 semaines avant de participer à cet essai, ou le formulaire de consentement éclairé a été signé dans la demi-vie de 5 de la dernière administration dans l'autre essai clinique (prenez plus de temps en standard) ;
17. Mauvaise adhésion due à des facteurs physiques, familiaux, sociaux, géographiques et autres, qui ne peuvent pas suivre le plan de recherche et le plan de suivi ;
18. Sujets présentant des comorbidités nécessitant une corticothérapie systémique (≥ 5 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude, à la discrétion de l'investigateur ;
19. Les femmes allaitantes qui hésitent à arrêter l'allaitement;
20. Toute autre condition définie par le chercheur qui est inappropriée pour le sujet à inscrire.