CD19 y BCMA dirigidos Fast Dual CAR-T para CD19+ refractario/B-NHL recidivante

Criterios de inclusión:

1. Confirmado histológicamente: linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular de transformación (TFL), linfoma primario de células B grandes del mediastino (PMBCL) y linfoma de células del manto (MCL), linfoma de células B de alto grado (HGBL);

   1. LNH-B refractario: DP como la mejor respuesta a la terapia de primera línea normativa (la intolerancia a la terapia de primera línea no se incluye en este estudio) o SD como la mejor respuesta a al menos 4 cursos de terapia de primera línea con una duración no mayor de 6 meses desde la última terapia; o PD como la mejor respuesta al último tratamiento de segunda línea y superior, o SD como la mejor respuesta a al menos 2 ciclos de tratamiento de segunda línea con una duración no superior a 6 meses desde el último tratamiento, o:
   2. LNH-B en recaída: recaída confirmada por histopatología después de que el tratamiento sistémico estándar y de segunda línea lograra una RC, o recaída confirmada por histopatología en el plazo de 1 año después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (no limitado por la terapia anterior);
   3. La terapia previa debe incluir anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es negativo para CD20) y una antraciclina;
   4. Para el individuo con TFL, debe recibir quimioterapia y cumplir con la definición anterior de recaída o refractario después de la transformación;
2. De acuerdo con el estándar de respuesta a la terapia de Lugano de 2014, debe haber al menos un foco tumoral medible: el diámetro más largo de las lesiones nodulares> 1,5 cm y el diámetro más largo de las lesiones extraganglionares> 1,0 cm;
3. expresión positiva de CD19 en biopsia de tejido tumoral;
4. Antes de la aféresis, las terapias anti-B-NHL aprobadas, como la quimioterapia sistémica, la radioterapia sistémica y la inmunoterapia, se han completado durante al menos 2 semanas;
5. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1;
6. Esperanza de vida ≥12 semanas;
7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥ 1×10^9/L;
8. Recuento de plaquetas ≥50×10^9/L;
9. Recuento absoluto de linfocitos (ALC)≥1×10^8/L;

10. Función adecuada del órgano definida como:

    1. ALT/AST en suero ≤2,5 LSN;
    2. Depuración de creatinina (estimada por Cockcroft Gault) ≥60 ml/min;
    3. PT y APTT≤1,5 LSN
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​ULN;
    5. Fracción de eyección cardíaca ≥50%, sin derrame pericárdico, sin hallazgos de ECG clínicamente significativos;
    6. Saturación de oxígeno basal >92 % en aire ambiente;
11. Acceso venoso suficiente para la recolección de leucoféresis y ninguna otra contraindicación para la leucoféresis;
12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas eficaces al menos 1 año después de la infusión; Los hombres con parejas fértiles deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera efectivos al menos 1 año después de la infusión;
13. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de otras neoplasias malignas (excepto cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ u otras neoplasias malignas que hayan respondido por completo durante más de 5 años);
2. Trastornos mentales graves;
3. Antecedentes de enfermedades hereditarias, que incluyen, entre otras: anemia de Fanconi, síndrome de Shut-Dai, síndrome de Costman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido;
4. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre;
5. Insuficiencia cardíaca de grado III-IV o infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent, angina de pecho inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente prominente dentro del año anterior a la inscripción.
6. Tener cualquier catéter permanente o tubo de drenaje (como tubo de nefrostomía percutánea, catéter permanente, tubo de drenaje de bilis o catéter de pleura/peritoneo/pericárdico), se permite el uso de catéter venoso central dedicado;
7. Sujetos con linfoma del SNC, células malignas del líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales;
8. Antecedentes o presencia de trastorno del SNC, incluidos, entre otros: trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con compromiso del SNC;
9. Positivo para cualquiera de las siguientes pruebas etiológicas: VIH, VHB, VHC, TPPA;
10. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra que no esté controlada;
11. Sujetos alérgicos o sujetos con reacciones alérgicas graves a ciclofosfamida o fludarabina;
12. Historial de enfermedad autoinmune que resulte en lesión de órganos diana o que requiera agentes modificadores de la enfermedad sistémica/inmunosupresión en los últimos 2 años;
13. Antecedentes o diagnóstico de fibrosis pulmonar;
14. Ha recibido terapia génica o cualquier otro tratamiento CAR-T;
15. Haber recibido otros medicamentos dirigidos a CD19;
16. Sujetos que recibieron otra terapia de ensayo clínico dentro de las 4 semanas antes de participar en este ensayo, o el formulario de consentimiento informado se firmó dentro de las 5 semividas de la última administración en el otro ensayo clínico (toma más tiempo como estándar);
17. Poca adherencia por factores físicos, familiares, sociales, geográficos y otros, que no pueden seguir el plan de investigación y el plan de seguimiento;
18. Sujetos con comorbilidades que requieran terapia con corticosteroides sistémicos (≥5 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 6 meses posteriores a la terapia del estudio según el criterio del investigador;
19. Mujeres lactantes que son reacias a dejar de amamantar;
20. Cualquier otra condición definida por el investigador que sea inapropiada para que el sujeto se inscriba.