CD19 e BCMA Fast Dual CAR-T direcionado para CD19+ refratário/Recidivante B-NHL

Critério de inclusão:

1. Confirmado histologicamente: Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL), Linfoma Folicular de Transformação (TFL), Linfoma Primário de Grandes Células B do Mediastino (PMBCL) e Linfoma de Células do Manto (MCL), Linfoma de Células B de Alto Grau (HGBL);

   1. B-NHL refratário: DP como a melhor resposta à terapia de primeira linha normativa (intolerância à terapia de primeira linha não está incluída neste estudo) ou SD como a melhor resposta a pelo menos 4 cursos de terapia de primeira linha com duração não mais mais de 6 meses desde a última terapia; ou PD como a melhor resposta à última terapia de terapia de segunda linha e acima, ou SD como a melhor resposta a pelo menos 2 ciclos de terapia de segunda linha com duração não superior a 6 meses desde a última terapia, ou:
   2. B-NHL recidivante: A histopatologia confirmou a recidiva após a terapia sistêmica padrão e de segunda linha atingir a RC, ou a recidiva histopatologicamente confirmada dentro de 1 ano após o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (não limitado pela terapia anterior);
   3. A terapia prévia deve incluir anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e uma antraciclina;
   4. Para o indivíduo com TFL, deve fazer quimioterapia e estar em conformidade com a definição acima de recidiva ou refratária após a transformação;
2. De acordo com o padrão de resposta à terapia Lugano de 2014, deve haver pelo menos um foco tumoral mensurável: o maior diâmetro das lesões nodulares > 1,5 cm e o maior diâmetro das lesões extranodais > 1,0 cm;
3. Expressão positiva de CD19 em biópsia de tecido tumoral;
4. Antes da aférese, as terapias anti-B-NHL aprovadas, como quimioterapia sistêmica, radioterapia sistêmica e imunoterapia, foram concluídas por pelo menos 2 semanas;
5. Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) de 0 a 1;
6. Expectativa de vida ≥12 semanas;
7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥ 1×10^9/L;
8. Contagem de plaquetas≥50×10^9/L;
9. Contagem absoluta de linfócitos (ALC)≥1×10^8/L;

10. Função adequada do órgão definida como:

    1. ALT/AST sérica ≤2,5 LSN;
    2. Depuração de creatinina (estimada por Cockcroft Gault) ≥60 mL/min;
    3. PT e APTT≤1,5 LSN
    4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN;
    5. Fração de ejeção cardíaca ≥50%, sem derrame pericárdico, sem achados eletrocardiográficos clinicamente significativos;
    6. Saturação basal de oxigênio >92% em ar ambiente;
11. Acesso venoso suficiente para coleta de leucaférese e nenhuma outra contraindicação à leucaférese;
12. Mulheres em idade reprodutiva devem concordar em tomar medidas contraceptivas eficazes pelo menos 1 ano após a infusão; Homens com parceiras férteis devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira eficazes pelo menos 1 ano após a infusão;
13. Entenda e assine voluntariamente o formulário de consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de outra malignidade (exceto para câncer de pele não melanoma curado, carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial, carcinoma ductal in situ ou outras malignidades que responderam completamente por mais de 5 anos);
2. Transtornos mentais graves;
3. História de doenças hereditárias, incluindo, entre outras: anemia de Fanconi, síndrome de Shut-Dai, síndrome de Costman ou qualquer outra síndrome conhecida de insuficiência da medula óssea;
4. Histórico de transplante alogênico de células-tronco;
5. Insuficiência cardíaca grau III-IV ou infarto do miocárdio, angioplastia ou colocação de stent, angina de peito instável ou outra doença cardíaca clinicamente proeminente dentro de um ano antes da inscrição.
6. Possuem algum cateter de demora ou tubo de drenagem (como tubo de nefrostomia percutânea, cateter de demora, tubo de drenagem biliar ou cateter de pleura/peritônio/pericárdio), é permitido o uso de cateter venoso central dedicado;
7. Indivíduos com linfoma do SNC, células malignas do líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais;
8. Histórico ou presença de distúrbio do SNC, incluindo, entre outros: distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC;
9. Positivo para qualquer um dos seguintes testes etiológicos: HIV, HBV, HCV, TPPA;
10. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra descontrolada;
11. Indivíduos alérgicos ou com reações alérgicas graves à ciclofosfamida ou fludarabina;
12. História de doença autoimune resultando em lesão de órgão final ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos;
13. História ou diagnóstico de fibrose pulmonar;
14. Ter recebido terapia genética ou qualquer outro tratamento CAR-T;
15. Recebeu quaisquer outros medicamentos direcionados ao CD19;
16. Indivíduos que receberam outra terapia de ensaio clínico dentro de 4 semanas antes de participar neste ensaio, ou o formulário de consentimento informado foi assinado dentro de 5 meias-vidas da última administração no outro ensaio clínico (levam mais tempo como padrão);
17. Baixa adesão por fatores físicos, familiares, sociais, geográficos e outros, que não conseguem seguir o plano de pesquisa e plano de acompanhamento;
18. Indivíduos com comorbidades que requerem terapia com corticosteroides sistêmicos (≥5 mg/dia de prednisona ou uma dose equivalente de outros corticosteroides) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 6 meses após a terapia do estudo de acordo com o critério do investigador;
19. Mulheres lactantes que relutam em parar de amamentar;
20. Quaisquer outras condições definidas pelo pesquisador que sejam inapropriadas para o sujeito a ser inscrito.