CD19 e BCMA Fast Dual CAR-T mirato per CD19+ refrattario/recidivato B-NHL

Criterio di inclusione:

1. Istologicamente confermato: linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare di trasformazione (TFL), linfoma mediastinico primario a grandi cellule B (PMBCL) e linfoma mantellare (MCL), linfoma a cellule B di alto grado (HGBL);

   1. B-NHL refrattario: PD come migliore risposta alla terapia normativa di prima linea (l'intolleranza alla terapia di prima linea non è inclusa in questo studio) o DS come migliore risposta ad almeno 4 cicli di terapia di prima linea con durata non più oltre 6 mesi dall'ultima terapia; o PD come migliore risposta all'ultima terapia di seconda linea e superiore, o DS come migliore risposta ad almeno 2 cicli di terapia di seconda linea con durata non superiore a 6 mesi dall'ultima terapia, o:
   2. B-NHL recidivato: recidiva confermata dall'istopatologia dopo che la terapia sistemica standard e di seconda linea ha raggiunto la CR, o recidiva confermata istopatologicamente entro 1 anno dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe (non limitata dalla terapia precedente);
   3. La terapia precedente deve includere l'anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20-negativo) e un'antraciclina;
   4. Per l'individuo con TFL, deve avere la chemioterapia e conformarsi alla definizione di cui sopra di recidiva o refrattarietà dopo la trasformazione;
2. Secondo lo standard di risposta alla terapia di Lugano del 2014, dovrebbe esserci almeno un focolaio tumorale misurabile: il diametro più lungo delle lesioni nodulari> 1,5 cm e il diametro più lungo delle lesioni extranodali> 1,0 cm;
3. Espressione CD19 positiva nella biopsia del tessuto tumorale;
4. Prima dell'aferesi, le terapie anti-B-NHL approvate come la chemioterapia sistemica, la radioterapia sistemica e l'immunoterapia sono state completate per almeno 2 settimane;
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1;
6. Aspettativa di vita ≥12 settimane;
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥ 1×10^9/L;
8. Conta piastrinica≥50×10^9/L;
9. Conta linfocitaria assoluta (ALC)≥1×10^8/L;

10. Adeguata funzione d'organo definita come:

    1. ALT/AST sieriche ≤2,5 ULN;
    2. Clearance della creatinina (come stimato da Cockcroft Gault) ≥60 ml/min;
    3. PT e APTT≤1,5 ULN
    4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​ULN;
    5. Frazione di eiezione cardiaca ≥50%, nessun versamento pericardico, nessun risultato ECG clinicamente significativo;
    6. Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente;
11. Accesso venoso sufficiente per la raccolta della leucaferesi e nessuna altra controindicazione alla leucaferesi;
12. Le donne in età fertile devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci almeno 1 anno dopo l'infusione; Gli uomini con partner fertili devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera efficaci almeno 1 anno dopo l'infusione;
13. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di altri tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma curato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale, carcinoma duttale in situ o altri tumori maligni che hanno risposto completamente per più di 5 anni);
2. Gravi disturbi mentali;
3. Storia di malattie ereditarie, incluse ma non limitate a: anemia di Fanconi, sindrome di Shut-Dai, sindrome di Costman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota;
4. Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche;
5. Insufficienza cardiaca di grado III-IV o infarto miocardico, angioplastica o posizionamento di stent, angina pectoris instabile o altra cardiopatia clinicamente importante entro un anno prima dell'arruolamento.
6. Avere un catetere a permanenza o un tubo di drenaggio (come tubo per nefrostomia percutanea, catetere a permanenza, tubo di drenaggio biliare o pleura/peritoneo/catetere pericardico), è consentito l'uso di un catetere venoso centrale dedicato;
7. Soggetti con linfoma del SNC, cellule maligne del liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali;
8. Anamnesi o presenza di disturbo del SNC, inclusi ma non limitati a: disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC;
9. Positivo per uno qualsiasi dei seguenti test eziologici: HIV, HBV, HCV, TPPA;
10. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate;
11. Soggetti allergici o soggetti con gravi reazioni allergiche alla ciclofosfamide o alla fludarabina;
12. Storia di malattia autoimmune con conseguente danno d'organo terminale o che richiede immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni;
13. Storia o diagnosi di fibrosi polmonare;
14. Hanno ricevuto la terapia genica o qualsiasi altro trattamento CAR-T;
15. Hanno ricevuto altri farmaci mirati al CD19;
16. Soggetti che hanno ricevuto un'altra terapia di sperimentazione clinica entro 4 settimane prima di partecipare a questa sperimentazione o il modulo di consenso informato è stato firmato entro il 5 emivita dell'ultima somministrazione nell'altra sperimentazione clinica (impiegare più tempo come standard);
17. Scarsa aderenza a causa di fattori fisici, familiari, sociali, geografici e di altro tipo, che non possono seguire il piano di ricerca e il piano di follow-up;
18. Soggetti con comorbidità che richiedono una terapia con corticosteroidi sistemici (≥5 mg/die di prednisone o una dose equivalente di altri corticosteroidi) o altri farmaci immunosoppressori entro 6 mesi dalla terapia in studio secondo la discrezione dello sperimentatore;
19. Donne in allattamento che sono riluttanti a interrompere l'allattamento al seno;
20. Qualsiasi altra condizione definita dal ricercatore che sia inappropriata per il soggetto da arruolare.