CD19 en BCMA gerichte snelle dubbele CAR-T voor CD19+ refractair/recidief B-NHL

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd: diffuus grootcellig B-lymfoom (DLBCL), transformatie folliculair lymfoom (TFL), primair mediastinaal grootcellig B-lymfoom (PMBCL) en mantelcellymfoom (MCL), hooggradig B-cellymfoom (HGBL);

   1. Refractaire B-NHL: PD als de beste respons op normatieve eerstelijnstherapie (intolerantie voor eerstelijnstherapie is niet opgenomen in deze studie) of SD als de beste respons op ten minste 4 kuren eerstelijnstherapie waarvan de duur niet langer is dan 6 maanden na de laatste therapie; of PD als de beste respons op de laatste therapie van tweedelijnstherapie en hoger, of SD als de beste respons op ten minste 2 kuren tweedelijnstherapie met een duur van niet langer dan 6 maanden vanaf de laatste therapie, of:
   2. Recidiverende B-NHL: door histopathologie bevestigde terugval nadat met standaard systemische en tweedelijnstherapie CR was bereikt, of histopathologisch bevestigde terugval binnen 1 jaar na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (niet beperkt door eerdere therapie);
   3. Voorafgaande therapie moet anti-CD20 monoklonaal antilichaam omvatten (tenzij de onderzoeker vaststelt dat de tumor CD20-negatief is) en een anthracycline;
   4. Voor personen met TFL, moet chemotherapie ondergaan en voldoen aan de bovenstaande definitie van terugval of refractair na transformatie;
2. Volgens de Lugano-therapieresponsstandaard uit 2014 moet er ten minste één meetbare tumorfocus zijn: de langste diameter van nodulaire laesies> 1,5 cm, en de langste diameter van extranodale laesies> 1,0 cm;
3. CD19-positieve expressie in biopsie van tumorweefsel;
4. Voorafgaand aan aferese zijn goedgekeurde anti-B-NHL-therapieën zoals systemische chemotherapie, systemische radiotherapie en immunotherapie gedurende ten minste 2 weken voltooid;
5. Oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1;
6. Levensverwachting ≥12 weken;
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1×10^9/L;
8. Aantal bloedplaatjes≥50×10^9/L;
9. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥1×10^8/L;

10. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

    1. Serum ALAT/AST ≤2,5 ULN;
    2. Creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) ≥60 ml/min;
    3. PT en APTT≤1,5 ULN
    4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​ULN;
    5. Cardiale ejectiefractie ≥50%, geen pericardiale effusie, geen klinisch significante ECG-bevindingen;
    6. Basislijn zuurstofverzadiging >92% op kamerlucht;
11. Voldoende veneuze toegang voor het verzamelen van leukaferese en geen andere contra-indicaties voor leukaferese;
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het nemen van effectieve anticonceptiemaatregelen ten minste 1 jaar na infusie; Man met vruchtbare partners moet overeenkomen om ten minste 1 jaar na infusie effectieve barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken;
13. Het geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van andere maligniteiten (behalve genezen niet-melanome huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, ductaal carcinoom in situ of andere maligniteiten die gedurende meer dan 5 jaar volledig hebben gereageerd);
2. Ernstige psychische stoornissen;
3. Geschiedenis van erfelijke ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: Fanconi-anemie, Shut-Dai-syndroom, Costman-syndroom of elk ander bekend beenmergfalensyndroom;
4. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie;
5. Graad III-IV hartfalen of myocardinfarct, angioplastiek of plaatsing van een stent, instabiele angina pectoris of andere klinisch prominente hartaandoeningen binnen een jaar vóór inschrijving.
6. een verblijfskatheter of drainageslang hebben (zoals percutane nefrostomieslang, verblijfskatheter, galafvoerslang of pleura/peritoneum/pericardiale katheter), het gebruik van een speciale centraal veneuze katheter is toegestaan;
7. Proefpersonen met CZS-lymfoom, kwaadaardige cellen in het hersenvocht of hersenmetastasen;
8. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van CZS-aandoening, inclusief maar niet beperkt tot: toevallen, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of elke auto-immuunziekte waarbij CZS betrokken is;
9. Positief voor een van de volgende etiologische tests: HIV, HBV, HCV, TPPA;
10. Aanwezigheid van een schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is;
11. Allergische personen of personen met ernstige allergische reacties op cyclofosfamide of fludarabine;
12. Geschiedenis van auto-immuunziekte resulterend in eindorgaanbeschadiging of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 2 jaar;
13. Geschiedenis of diagnose van longfibrose;
14. gentherapie of een andere CAR-T-behandeling hebben ondergaan;
15. Andere medicijnen tegen CD19 hebben gekregen;
16. Proefpersonen die binnen 4 weken voor deelname aan deze studie een andere klinische onderzoekstherapie kregen, of het formulier voor geïnformeerde toestemming werd ondertekend binnen de 5 halfwaardetijd van de laatste toediening in de andere klinische studie (duurt standaard langer);
17. Slechte therapietrouw als gevolg van fysieke, familiale, sociale, geografische en andere factoren, die het onderzoeksplan en het vervolgplan niet kunnen volgen;
18. Proefpersonen met comorbiditeit die systemische corticosteroïdtherapie (≥ 5 mg/dag prednison of een equivalente dosis van andere corticosteroïden) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 6 maanden na de studietherapie, naar goeddunken van de onderzoeker;
19. Vrouwen die borstvoeding geven en aarzelen om te stoppen met borstvoeding;
20. Alle andere door de onderzoeker gedefinieerde voorwaarden die ongepast zijn voor de proefpersoon om te worden ingeschreven.