Acalabrutinib 联合 Venetoclax 治疗难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 男性和女性 >= 18 岁。
• 符合公布的诊断标准的 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的诊断。

• 根据 IWCLL 2018 标准需要治疗的活动性疾病。 至少满足以下一项：

  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血和/或血小板减少症的发展或恶化
  • 大块（左肋缘以下 > 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大
  • 巨大的淋巴结（最长直径 > 10 厘米），或进行性或有症状的淋巴结肿大
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或淋巴细胞倍增时间 < 6 个月。 淋巴细胞倍增时间可通过在 2 至 3 个月的观察期内以 2 周为间隔获得的绝对淋巴细胞计数的线性回归外推法获得。 在初始血液淋巴细胞计数 < 30 x 109/L 的患者中，淋巴细胞倍增时间不应用作定义治疗适应症的单一参数。 此外，应排除 CLL/SLL 以外的导致淋巴细胞增多或淋巴结肿大的因素（例如感染）。

  • 全身症状，定义为以下任何一种或多种与疾病相关的症状或体征

    • 过去 6 个月内体重意外下降 > 10%
    • 明显疲劳
    • 发烧 > 100.5 华氏度 (F) 或 38 摄氏度 (C) 持续 2 周且无其他感染证据
    • 盗汗 > 1 个月，无感染证据
• 对至少 1 种既往 CLL/SLL 全身治疗复发或难治。 一系列治疗被定义为根据当前国家综合癌症网络 (NCCN) 指南完成至少 2 个标准治疗周期的治疗周期，或完成临床试验中的研究治疗方案。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750 个细胞/微升 (0.75 x 10^9/L)； ANC >= 500 个细胞/微升 (0.50 x 10^9/L) 在记录有 CLL 骨髓受累的受试者中（独立于生长因子或筛选后 1 周内的输血支持）。
• 血红蛋白 >= 10 g/dL（独立于筛选后 1 周内的生长因子或输血支持）。
• 血小板计数 >= 50,000 个细胞/微升 (50 x 10^9/L)；血小板计数 >= 25,000 个细胞/微升 (25 x 10^9/L) 在记录有 CLL 骨髓受累的受试者中（独立于筛选后 1 周内的生长因子或输血支持）。
• 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 2 x ULN，除非直接归因于吉尔伯特综合征
• 估计肌酐清除率 >= 50 mL/min
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 性活跃的育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗期间和最后一剂 acalabrutinib 或维奈托克（以较晚者为准）后 30 天内使用高效避孕方法
• 愿意并能够参与本研究方案中所有必需的评估和程序，包括毫无困难地吞咽胶囊
• 能够理解研究的目的和风险，并提供签署并注明日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息

排除标准：

• 已知的幼淋巴细胞白血病或既往史或目前怀疑有里氏转化（可能需要根据临床怀疑进行活检以排除转化）
• 服用 BTK 抑制剂期间的既往疾病进展
• 使用维奈托克时既往疾病进展
• 先前对 acalabrutinib 或 venetoclax 不耐受
• 既往恶性肿瘤（或任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤），除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、低级别前列腺癌（格里森等级 =< 6）或受试者已经患过的其他癌症无病 >= 2 年或不会将生存期限制在 < 3 年
• 有临床意义的心血管疾病，例如筛选后 6 个月内出现不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会功能分类定义的任何 3 级或 4 级心脏病，或校正后的 QT 间期 (QTc)筛选时 > 480 毫秒。 在筛选期间患有受控的、无症状的心房颤动的受试者可以参加研究。
• 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或可能影响吸收的胃或小肠切除术，有症状的炎症性肠病，部分或完全肠梗阻，或胃限制和减肥手术，如胃旁路术。 如果在治疗医生看来他们没有吸收问题，则有此类手术史的患者是合格的。
• 已知对 acalabrutinib 或 venetoclax 的药物特异性超敏反应或过敏反应史
• 活动性出血或出血素质史（例如 血友病或血管性血友病），或需要/正在接受华法林或等效维生素 K 拮抗剂的抗凝治疗
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或活化部分血栓形成时间 (aPTT)（在没有狼疮抗凝剂的情况下）> 2 x ULN
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或特发性血小板减少性紫癜 (ITP)
• 筛选前 3 个月内通过内窥镜检查诊断存在胃肠道溃疡
• 需要使用强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂进行治疗。 禁止在研究药物首次给药后 7 天内使用强效或中效 CYP3A 抑制剂或诱导剂。
• 需要在入组时使用质子泵抑制剂（例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑）进行治疗。 接受质子泵抑制剂并改用 H2 受体拮抗剂或抗酸剂的受试者有资格参加本研究。
• 研究药物首次给药前 6 个月内有重大脑血管疾病/事件史，包括中风或颅内出血
• 在研究药物首次给药后 7 天内进行过重大外科手术。 注意：如果受试者进行了大手术，他们必须在第一次研究药物给药前从干预的任何毒性和/或并发症中充分恢复
• 乙型或丙型肝炎血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且表面抗原阴性的受试者需要进行阴性聚合酶链反应（PCR）。 乙型肝炎表面抗原 (HbsAg) 阳性或乙型肝炎 PCR 阳性者将被排除在外。 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要 PCR 结果为阴性。 丙型肝炎 PCR 阳性者将被排除在外。
• 母乳喂养或怀孕
• 同时参与另一项治疗性临床试验
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或任何活动性重大感染（例如 细菌、病毒或真菌）
• 确诊进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史