Acalabrutinib i kombination med Venetoclax til behandling af refraktær eller tilbagevendende kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder >= 18 år.
• Diagnose af CLL eller lille lymfocytisk lymfom (SLL), der opfylder de offentliggjorte diagnostiske kriterier.

• Aktiv sygdom i henhold til IWCLL 2018-kriterier, der kræver behandling. Mindst én af følgende:

  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi og/eller trombocytopeni
  • Massiv (> 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive knuder (> 10 cm i længste diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller lymfocyt-fordoblingstid på < 6 måneder. Lymfocyt-fordoblingstid kan opnås ved lineær regressionsekstrapolation af absolutte lymfocyttal opnået med intervaller på 2 uger over en observationsperiode på 2 til 3 måneder. Hos patienter med initialt blodlymfocyttal på < 30 x 109/L, bør lymfocytfordoblingstid ikke anvendes som en enkelt parameter til at definere behandlingsindikation. Derudover bør andre faktorer, der bidrager til lymfocytose eller lymfadenopati end CLL/SLL (f.eks. infektion), udelukkes.

  • Konstitutionelle symptomer, defineret som et eller flere af følgende sygdomsrelaterede symptomer eller tegn

    • Utilsigtet vægttab på > 10 % inden for de foregående 6 måneder
    • Betydelig træthed
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller 38 grader Celsius (C) i 2 uger uden andre tegn på infektion
    • Nattesved i > 1 måned uden tegn på infektion
• Tilbagefald eller refraktær over for mindst 1 tidligere systemisk behandling for CLL/SLL. En behandlingslinje er defineret som fuldførelse af mindst 2 behandlingscyklusser af standardregime i henhold til gældende retningslinjer for National Comprehensive Cancer Network (NCCN) eller af et forsøgsregime i et klinisk forsøg.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 750 celler/mikroliter (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 celler/mikroliter (0,50 x 10^9/L) hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering af CLL (uafhængig af vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 1 uge efter screening).
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (uafhængig af vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 1 uge efter screening).
• Blodpladetal >= 50.000 celler/mikroliter (50 x 10^9/L); blodpladetal >= 25.000 celler/mikroliter (25 x 10^9/L) hos forsøgspersoner med dokumenteret knoglemarvsinvolvering af CLL (uafhængig af vækstfaktor eller transfusionsstøtte inden for 1 uge efter screening).
• Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 2 x ULN, medmindre det direkte kan henføres til Gilberts syndrom
• Estimeret kreatininclearance på >= 50 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som er seksuelt aktive, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under behandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis acalabrutinib eller venetoclax, alt efter hvad der indtræffer senere
• Villig og i stand til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, inklusive at sluge kapsler uden besvær
• I stand til at forstå formålet og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Kendt prolymfocytisk leukæmi eller historie om, eller aktuelt mistænkt, Richters transformation (biopsi baseret på klinisk mistanke kan være nødvendig for at udelukke transformation)
• Tidligere sygdomsprogression under behandling med en BTK-hæmmer
• Tidligere sygdomsprogression under venetoclax
• Tidligere intolerance over for acalabrutinib eller venetoclax
• Tidligere malignitet (eller enhver anden malignitet, der kræver aktiv behandling), bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, lavgradigt prostatakarcinom (Gleason grad =< 6) eller anden cancer, som forsøgspersonen har været fra sygdomsfri i >= 2 år eller som ikke vil begrænse overlevelsen til < 3 år
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification eller korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved screening. Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren under screening kan tilmelde sig undersøgelse.
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og fedmekirurgi, såsom gastrisk bypass. Patienter med en historie med sådanne operationer er berettigede, hvis de efter den behandlende læges mening ikke har nogen absorptionsproblemer.
• Kendt historie med lægemiddelspecifik overfølsomhed eller anafylaksi over for acalabrutinib eller venetoclax
• Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f. hæmofili eller von Willebrands sygdom), eller kræver/modtager antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) eller aktiveret partiel tromboplastisk tid (aPTT) (i fravær af lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Tilstedeværelse af et mave-tarmsår diagnosticeret ved endoskopi inden for 3 måneder før screening
• Kræver behandling med en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer eller inducere. Brugen af ​​stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller -inducere inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet er forbudt.
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol) på tidspunktet for indskrivning. Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til H2-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
• Anamnese med betydelig cerebrovaskulær sygdom/hændelse, inklusive slagtilfælde eller intrakraniel blødning, inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Hvis en forsøgsperson havde fået foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket.
• Ammende eller gravid
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller enhver aktiv signifikant infektion (f. bakteriel, viral eller svamp)
• Anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)