Acalabrutinib in combinatie met Venetoclax voor de behandeling van refractaire of recidiverende chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen >= 18 jaar.
• Diagnose van CLL of klein lymfocytisch lymfoom (SLL) die voldoet aan de gepubliceerde diagnostische criteria.

• Actieve ziekte volgens IWCLL 2018-criteria die behandeling vereisen. Ten minste een van de volgende:

  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede en/of trombocytopenie
  • Massieve (> 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knooppunten (> 10 cm langste diameter), of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden of lymfocytverdubbelingstijd van < 6 maanden. De lymfocytenverdubbelingstijd kan worden verkregen door lineaire regressie-extrapolatie van het absolute aantal lymfocyten, verkregen met tussenpozen van 2 weken gedurende een observatieperiode van 2 tot 3 maanden. Bij patiënten met een initieel aantal bloedlymfocyten van < 30 x 109/L mag de lymfocytenverdubbelingstijd niet als een enkele parameter worden gebruikt om de behandelingsindicatie te bepalen. Bovendien moeten andere factoren die bijdragen aan lymfocytose of lymfadenopathie dan CLL/SLL (bijv. infectie) worden uitgesloten.

  • Constitutionele symptomen, gedefinieerd als een of meer van de volgende ziektegerelateerde symptomen of tekenen

    • Onbedoeld gewichtsverlies van > 10% in de afgelopen 6 maanden
    • Aanzienlijke vermoeidheid
    • Koorts > 100,5 graden Fahrenheit (F) of 38 graden Celsius (C) gedurende 2 weken zonder ander bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten gedurende > 1 maand zonder tekenen van infectie
• Recidiverend of ongevoelig voor ten minste 1 eerdere systemische therapie voor CLL/SLL. Een therapielijn wordt gedefinieerd als het voltooien van ten minste 2 behandelingscycli van het standaardregime volgens de huidige richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN), of van een onderzoeksregime in een klinische studie.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750 cellen/microliter (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 cellen/microliter (0,50 x 10^9/l) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van CLL (onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning binnen 1 week na screening).
• Hemoglobine >= 10 g/dL (onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning binnen 1 week na screening).
• Aantal bloedplaatjes >= 50.000 cellen/microliter (50 x 10^9/L); aantal bloedplaatjes >= 25.000 cellen/microliter (25 x 10^9/L) bij proefpersonen met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid van CLL (onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning binnen 1 week na screening).
• Serum aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 2 x ULN, tenzij direct toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert
• Geschatte creatinineklaring van >= 50 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis acalabrutinib of venetoclax, afhankelijk van wat later plaatsvindt
• Willen en in staat zijn om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit studieprotocol, inclusief het zonder problemen slikken van capsules
• In staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en toestemming te geven om beschermde gezondheidsinformatie te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

• Bekende prolymfocytaire leukemie of voorgeschiedenis van, of momenteel vermoed, transformatie van Richter (biopsie op basis van klinische verdenking kan nodig zijn om transformatie uit te sluiten)
• Eerdere ziekteprogressie terwijl u een BTK-remmer gebruikt
• Eerdere ziekteprogressie tijdens venetoclax
• Eerdere intolerantie voor acalabrutinib of venetoclax
• Eerdere maligniteit (of elke andere maligniteit die actieve behandeling vereist), behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, laaggradig prostaatcarcinoom (Gleason-graad =< 6) of andere kanker waaraan de proefpersoon is overleden >= 2 jaar ziektevrij of die de overleving niet beperken tot < 3 jaar
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of hartaandoeningen van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification, of gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec bij screening. Proefpersonen met gecontroleerde, asymptomatische boezemfibrilleren tijdens screening kunnen zich inschrijven voor onderzoek.
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm die waarschijnlijk de absorptie beïnvloedt, symptomatische inflammatoire darmziekte, gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of maagbeperking en bariatrische chirurgie, zoals maagbypass. Patiënten met een voorgeschiedenis van dergelijke operaties komen in aanmerking als ze naar het oordeel van de behandelend arts geen absorptieproblemen hebben.
• Bekende voorgeschiedenis van geneesmiddelspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor acalabrutinib of venetoclax
• Actieve bloeding of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand), of vereist/krijgt antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastische tijd (aPTT) (bij afwezigheid van lupus-anticoagulantia) > 2 x ULN
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)
• Aanwezigheid van een maagdarmzweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór screening
• Vereist behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer of -inductoren. Het gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verboden.
• Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol) op het moment van inschrijving. Personen die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten of maagzuurremmers, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
• Geschiedenis van significante cerebrovasculaire ziekte/gebeurtenis, waaronder beroerte of intracraniale bloeding, binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote chirurgische ingreep binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Hepatitis B- of C-serologische status: personen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) ondergaan. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg)-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
• Borstvoeding of zwanger
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of een actieve significante infectie (bijv. bacterieel, viraal of schimmel)
• Geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)