Acalabrutinib in associazione con Venetoclax per il trattamento della leucemia linfocitica cronica refrattaria o ricorrente o del piccolo linfoma linfocitico

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne >= 18 anni di età.
• Diagnosi di CLL o piccolo linfoma linfocitico (SLL) che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati.

• Malattia attiva secondo i criteri IWCLL 2018 che richiedono un trattamento. Almeno uno dei seguenti:

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia e/o trombocitopenia
  • Splenomegalia massiccia (> 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi massicci (> 10 cm di diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppio dei linfociti < 6 mesi. Il tempo di raddoppio dei linfociti può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare dei conteggi assoluti dei linfociti ottenuti a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei pazienti con conta iniziale dei linfociti nel sangue < 30 x 109/L, il tempo di raddoppio dei linfociti non deve essere utilizzato come unico parametro per definire l'indicazione terapeutica. Inoltre, devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL/SLL (ad es. infezione).

  • Sintomi costituzionali, definiti come uno o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti
    • Fatica significativa
    • Febbre > 100,5 gradi Fahrenheit (F) o 38 gradi Celsius (C) per 2 settimane senza altre prove di infezione
    • Sudorazioni notturne per > 1 mese senza evidenza di infezione
• Recidivante o refrattario ad almeno 1 precedente terapia sistemica per CLL/SLL. Una linea di terapia è definita come il completamento di almeno 2 cicli di trattamento del regime standard secondo le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) o di un regime sperimentale su uno studio clinico.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750 cellule/microlitro (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 cellule/microlitro (0,50 x 10^9/L) in soggetti con coinvolgimento midollare documentato di LLC (indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale entro 1 settimana dallo screening).
• Emoglobina >= 10 g/dL (indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale entro 1 settimana dallo screening).
• Conta piastrinica >= 50.000 cellule/microlitro (50 x 10^9/L); conta piastrinica >= 25.000 cellule/microlitro (25 x 10^9/L) in soggetti con coinvolgimento midollare documentato di LLC (indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale entro 1 settimana dallo screening).
• Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale = < 2 x ULN, a meno che non sia direttamente attribuibile alla sindrome di Gilbert
• Clearance della creatinina stimata >= 50 mL/min
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per 30 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib o venetoclax, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo
• Volenteroso e in grado di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà
• In grado di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette

Criteri di esclusione:

• Leucemia prolinfocitica nota o storia di, o attualmente sospetta, trasformazione di Richter (potrebbe essere necessaria una biopsia basata sul sospetto clinico per escludere la trasformazione)
• Precedente progressione della malattia durante l'assunzione di un inibitore BTK
• Precedente progressione della malattia durante il trattamento con venetoclax
• Precedente intolleranza ad acalabrutinib o venetoclax
• Tumore maligno pregresso (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico di basso grado (grado di Gleason = < 6) o altro tumore da cui il soggetto è stato libero da malattia per >= 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 3 anni
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec allo screening. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio.
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico. I pazienti con anamnesi di tali operazioni sono eleggibili se, secondo il parere del medico curante, non presentano problemi di assorbimento.
• Storia nota di ipersensibilità farmaco-specifica o anafilassi ad acalabrutinib o venetoclax
• Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (ad es. emofilia o malattia di von Willebrand), o richiede/sta ricevendo anticoagulanti con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastica parziale attivata (aPTT) (in assenza di lupus anticoagulante) > 2 x ULN
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening
• Richiede un trattamento con un potente inibitore o induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). È vietato l'uso di inibitori o induttori forti o moderati del CYP3A entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo) al momento dell'arruolamento. I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Procedura chirurgica maggiore entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.
• Allattamento o gravidanza
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi infezione attiva significativa (ad es. batterica, virale o fungina)
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)