Acalabrutinib i kombination med Venetoclax för behandling av refraktär eller återkommande kronisk lymfatisk leukemi eller små lymfatiska lymfom

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor >= 18 år.
• Diagnos av KLL eller litet lymfocytiskt lymfom (SLL) som uppfyller de publicerade diagnostiska kriterierna.

• Aktiv sjukdom enligt IWCLL 2018 kriterier som kräver behandling. Minst ett av följande:

  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av, eller försämring av, anemi och/eller trombocytopeni
  • Massiv (> 6 cm under vänster kustmarginal), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massiva noder (> 10 cm i längsta diameter), eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod eller lymfocytfördubblingstid på < 6 månader. Lymfocytfördubblingstid kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absoluta lymfocytantal erhållna med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader. Hos patienter med initialt blodlymfocytantal på < 30 x 109/lymfocytfördubblingstid bör inte användas som en enda parameter för att definiera behandlingsindikation. Dessutom bör andra faktorer som bidrar till lymfocytos eller lymfadenopati än KLL/SLL (t.ex. infektion) uteslutas.

  • Konstitutionella symtom, definierade som ett eller flera av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken

    • Oavsiktlig viktminskning med > 10 % under de senaste 6 månaderna
    • Betydande trötthet
    • Feber > 100,5 grader Fahrenheit (F) eller 38 grader Celsius (C) i 2 veckor utan andra tecken på infektion
    • Nattliga svettningar i > 1 månad utan tecken på infektion
• Återfall eller refraktär mot minst 1 tidigare systemisk behandling för KLL/SLL. En behandlingslinje definieras som att fullfölja minst 2 behandlingscykler med standardregim enligt gällande riktlinjer för National Comprehensive Cancer Network (NCCN), eller av en undersökningsregim i en klinisk prövning.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 750 celler/mikroliter (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 celler/mikroliter (0,50 x 10^9/L) hos patienter med dokumenterad benmärgspåverkan av KLL (oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd inom 1 vecka efter screening).
• Hemoglobin >= 10 g/dL (oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd inom 1 vecka efter screening).
• Trombocytantal >= 50 000 celler/mikroliter (50 x 10^9/L); trombocytantal >= 25 000 celler/mikroliter (25 x 10^9/L) hos patienter med dokumenterad benmärgspåverkan av KLL (oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd inom 1 vecka efter screening).
• Serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 2 x ULN, såvida det inte direkt kan hänföras till Gilberts syndrom
• Uppskattad kreatininclearance på >= 50 ml/min
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som är sexuellt aktiva måste använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i 30 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib eller venetoclax, beroende på vilket som inträffar senare
• Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll, inklusive att svälja kapslar utan svårighet
• Kunna förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation

Exklusions kriterier:

• Känd prolymfocytisk leukemi eller historia av, eller för närvarande misstänkt, Richters transformation (biopsi baserad på klinisk misstanke kan behövas för att utesluta transformation)
• Tidigare sjukdomsprogression under behandling med en BTK-hämmare
• Tidigare sjukdomsprogression under venetoclax
• Tidigare intolerans mot acalabrutinib eller venetoclax
• Tidigare malignitet (eller annan malignitet som kräver aktiv behandling), med undantag för adekvat behandlad hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, in situ livmoderhalscancer, låggradig prostatakarcinom (Gleason grad =< 6) eller annan cancer som patienten har drabbats av. sjukdomsfri i >= 2 år eller som inte begränsar överlevnaden till < 3 år
• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification, eller korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek vid screening. Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer under screening kan anmäla sig till studien.
• Malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen som sannolikt påverkar absorptionen, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom, partiell eller fullständig tarmobstruktion eller magrestriktioner och bariatrisk kirurgi, såsom gastric bypass. Patienter med en historia av sådana operationer är berättigade om de enligt behandlande läkares åsikt inte har några absorptionsproblem.
• Känd historia av läkemedelsspecifik överkänslighet eller anafylaxi mot acalabrutinib eller venetoclax
• Aktiv blödning eller historia av blödande diates (t. hemofili eller von Willebrands sjukdom), eller kräver/får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastisk tid (aPTT) (i frånvaro av lupus antikoagulant) > 2 x ULN
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopen purpura (ITP)
• Närvaro av ett magsår diagnostiserat med endoskopi inom 3 månader före screening
• Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hämmare eller inducerare. Användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare eller inducerare inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet är förbjuden.
• Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol) vid tidpunkten för inskrivningen. Försökspersoner som får protonpumpshämmare som byter till H2-receptorantagonister eller antacida är berättigade att delta i denna studie.
• Anamnes på betydande cerebrovaskulär sjukdom/händelse, inklusive stroke eller intrakraniell blödning, inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• Större kirurgiska ingrepp inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet
• Hepatit B- eller C-serologisk status: försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är ytantigennegativa kommer att behöva ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR). De som är hepatit B ytantigen (HbsAg) positiva eller hepatit B PCR positiva kommer att exkluderas. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.
• Ammar eller gravid
• Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning
• Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller någon aktiv signifikant infektion (t. bakteriell, viral eller svamp)
• Historik av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)