Acalabrutinib en combinación con venetoclax para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria o recurrente o del linfoma linfocítico de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres >= 18 años.
• Diagnóstico de CLL o linfoma linfocítico pequeño (SLL) que cumple con los criterios de diagnóstico publicados.

• Enfermedad activa según los criterios IWCLL 2018 que requieren tratamiento. Al menos uno de los siguientes:

  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia
  • Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Ganglios masivos (> 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% en un período de 2 meses o tiempo de duplicación de linfocitos de < 6 meses. El tiempo de duplicación de linfocitos se puede obtener mediante extrapolación de regresión lineal de recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En pacientes con recuentos iniciales de linfocitos en sangre de < 30 x 109/l, el tiempo de duplicación de linfocitos no debe utilizarse como parámetro único para definir la indicación del tratamiento. Además, deben excluirse los factores que contribuyen a la linfocitosis o linfadenopatía distintos de la CLL/SLL (p. ej., infección).

  • Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad

    • Pérdida de peso involuntaria > 10% en los 6 meses anteriores
    • fatiga significativa
    • Fiebre > 100.5 grados Fahrenheit (F) o 38 grados Celsius (C) durante 2 semanas sin otra evidencia de infección
    • Sudores nocturnos durante > 1 mes sin evidencia de infección
• Recidivante o refractario a al menos 1 tratamiento sistémico previo para CLL/SLL. Una línea de terapia se define como completar al menos 2 ciclos de tratamiento del régimen estándar de acuerdo con las pautas actuales de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN), o de un régimen de investigación en un ensayo clínico.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 750 células/microlitro (0,75 x 10^9/L); ANC >= 500 células/microlitro (0,50 x 10^9/L) en sujetos con afectación documentada de la médula ósea por CLL (independientemente del factor de crecimiento o apoyo transfusional dentro de la semana previa a la selección).
• Hemoglobina >= 10 g/dL (independiente del factor de crecimiento o apoyo transfusional dentro de la semana previa a la selección).
• Recuento de plaquetas >= 50.000 células/microlitro (50 x 10^9/L); recuento de plaquetas >= 25 000 células/microlitro (25 x 10 ^ 9/L) en sujetos con afectación documentada de la médula ósea por CLL (independientemente del factor de crecimiento o apoyo transfusional dentro de la semana previa a la selección).
• Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 2 x ULN, a menos que sea directamente atribuible al síndrome de Gilbert
• Depuración de creatinina estimada >= 50 ml/min
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante los 30 días posteriores a la última dosis de acalabrutinib o venetoclax, lo que ocurra más tarde.
• Disposición y capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
• Capaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida

Criterio de exclusión:

• Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes de transformación de Richter, o sospecha actual de la misma (es posible que se necesite una biopsia basada en la sospecha clínica para descartar la transformación)
• Progresión previa de la enfermedad mientras tomaba un inhibidor de BTK
• Progresión previa de la enfermedad mientras tomaba venetoclax
• Intolerancia previa a acalabrutinib o venetoclax
• Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de próstata de bajo grado (grado de Gleason = < 6) u otro cáncer del que el sujeto ha sido tratado. libre de enfermedad durante >= 2 años o que no limitará la supervivencia a < 3 años
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o el intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en la selección. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico. Los pacientes con antecedentes de tales operaciones son elegibles si, según la opinión del médico tratante, no tienen problemas de absorción.
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica al fármaco o anafilaxia a acalabrutinib o venetoclax
• Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand), o requiere/está recibiendo anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo tromboplásico parcial activado (aPTT) (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica idiopática (ITP)
• Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección
• Requiere tratamiento con un inhibidor o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Está prohibido el uso de inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol) en el momento de la inscripción. Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• amamantando o embarazada
• Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier infección significativa activa (p. bacteriano, viral o fúngico)
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada