Acalabrutinibe em combinação com Venetoclax para o tratamento de leucemia linfocítica crônica refratária ou recorrente ou linfoma linfocítico pequeno

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres >= 18 anos de idade.
• Diagnóstico de LLC ou linfoma linfocítico pequeno (SLL) que atende aos critérios diagnósticos publicados.

• Doença ativa de acordo com os critérios IWCLL 2018 que requerem tratamento. Pelo menos um dos seguintes:

  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia e/ou trombocitopenia
  • Esplenomegalia maciça (> 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços (> 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva ou sintomática
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação de linfócitos < 6 meses. O tempo de duplicação de linfócitos pode ser obtido por extrapolação de regressão linear de contagens absolutas de linfócitos obtidas em intervalos de 2 semanas durante um período de observação de 2 a 3 meses. Em pacientes com contagem inicial de linfócitos no sangue < 30 x 109/L, o tempo de duplicação de linfócitos não deve ser usado como parâmetro único para definir a indicação do tratamento. Além disso, fatores que contribuem para linfocitose ou linfadenopatia além da LLC/SLL (por exemplo, infecção) devem ser excluídos.

  • Sintomas constitucionais, definidos como qualquer 1 ou mais dos seguintes sintomas ou sinais relacionados à doença

    • Perda de peso não intencional de > 10% nos últimos 6 meses
    • Fadiga significativa
    • Febres > 100,5 graus Fahrenheit (F) ou 38 graus Celsius (C) por 2 semanas sem outras evidências de infecção
    • Sudorese noturna por > 1 mês sem evidência de infecção
• Recaída ou refratária a pelo menos 1 terapia sistêmica anterior para LLC/SLL. Uma linha de terapia é definida como a conclusão de pelo menos 2 ciclos de tratamento do regime padrão de acordo com as diretrizes atuais da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou de um regime de investigação em um ensaio clínico.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 750 células/microlitro (0,75 x 10^9/L); CAN >= 500 células/microlitro (0,50 x 10^9/L) em indivíduos com envolvimento da medula óssea documentado por LLC (independente do fator de crescimento ou suporte transfusional dentro de 1 semana após a triagem).
• Hemoglobina >= 10 g/dL (independente do fator de crescimento ou suporte transfusional dentro de 1 semana após a triagem).
• Contagem de plaquetas >= 50.000 células/microlitro (50 x 10^9/L); contagem de plaquetas >= 25.000 células/microlitro (25 x 10^9/L) em indivíduos com envolvimento documentado da medula óssea de LLC (independente do fator de crescimento ou suporte de transfusão dentro de 1 semana após a triagem).
• Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 2 x LSN, a menos que seja diretamente atribuível à síndrome de Gilbert
• Depuração de creatinina estimada de >= 50 mL/min
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 30 dias após a última dose de acalabrutinibe ou venetoclax, o que ocorrer mais tarde
• Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade
• Capaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas

Critério de exclusão:

• Leucemia prolinfocítica conhecida ou história ou suspeita atual de transformação de Richter (biópsia baseada na suspeita clínica pode ser necessária para descartar a transformação)
• Progressão prévia da doença durante o uso de um inibidor de BTK
• Progressão prévia da doença durante o uso de venetoclax
• Intolerância prévia a acalabrutinibe ou venetoclax
• Malignidade anterior (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, carcinoma de próstata de baixo grau (grau de Gleason = < 6) ou outro câncer do qual o sujeito tenha sido livre de doença por >= 2 anos ou que não limitará a sobrevida a < 3 anos
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms na triagem. Indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico. Os pacientes com histórico de tais operações são elegíveis se, na opinião do médico assistente, não tiverem problemas de absorção.
• História conhecida de hipersensibilidade específica a drogas ou anafilaxia a acalabrutinibe ou venetoclax
• Hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia ou doença de von Willebrand), ou requer/está recebendo anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplástica parcial ativada (aPTT) (na ausência de anticoagulante lúpico) > 2 x LSN
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem
• Requer tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). É proibido o uso de inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol) no momento da inscrição. Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um sujeito passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou PCR para hepatite B positivos serão excluídos. Indivíduos que são positivos para anticorpos de hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
• Amamentando ou grávida
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer infecção ativa significativa (p. bacteriana, viral ou fúngica)
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada (LMP)