Acalabrutinib en association avec le vénétoclax pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique réfractaire ou récurrente ou du petit lymphome lymphocytaire

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes >= 18 ans.
• Diagnostic de LLC ou de petit lymphome lymphocytaire (SLL) qui répond aux critères de diagnostic publiés.

• Maladie active selon les critères IWCLL 2018 nécessitant un traitement. Au moins un des éléments suivants :

  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie et/ou d'une thrombocytopénie
  • Splénomégalie massive (> 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Ganglions massifs (> 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive ou symptomatique
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois ou un temps de doublement des lymphocytes < 6 mois. Le temps de doublement des lymphocytes peut être obtenu par extrapolation par régression linéaire des numérations lymphocytaires absolues obtenues à des intervalles de 2 semaines sur une période d'observation de 2 à 3 mois. Chez les patients dont le nombre initial de lymphocytes sanguins est < 30 x 109/L, le temps de doublement des lymphocytes ne doit pas être utilisé comme paramètre unique pour définir l'indication du traitement. De plus, les facteurs contribuant à la lymphocytose ou à la lymphadénopathie autres que la LLC/SLL (par exemple, une infection) doivent être exclus.

  • Symptômes constitutionnels, définis comme un ou plusieurs des symptômes ou signes suivants liés à la maladie

    • Perte de poids involontaire > 10 % au cours des 6 derniers mois
    • Fatigue importante
    • Fièvres> 100,5 degrés Fahrenheit (F) ou 38 degrés Celsius (C) pendant 2 semaines sans autre signe d'infection
    • Sueurs nocturnes pendant > 1 mois sans signe d'infection
• Rechute ou réfractaire à au moins 1 traitement systémique antérieur pour la LLC/SLL. Une ligne de traitement est définie comme l'achèvement d'au moins 2 cycles de traitement du régime standard selon les directives actuelles du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), ou d'un régime expérimental dans le cadre d'un essai clinique.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 750 cellules/microlitre (0,75 x 10^9/L) ; ANC > 500 cellules/microlitre (0,50 x 10 ^ 9/L) chez les sujets présentant une atteinte médullaire documentée de la LLC (indépendamment du facteur de croissance ou du soutien transfusionnel dans la semaine suivant le dépistage).
• Hémoglobine > 10 g/dL (indépendamment du facteur de croissance ou du soutien transfusionnel dans la semaine suivant le dépistage).
• Numération plaquettaire >= 50 000 cellules/microlitre (50 x 10^9/L) ; numération plaquettaire > 25 000 cellules/microlitre (25 x 10 ^ 9/L) chez les sujets présentant une implication documentée de la moelle osseuse dans la LLC (indépendamment du facteur de croissance ou du soutien transfusionnel dans la semaine suivant le dépistage).
• Sérum aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 2 x LSN, sauf si elle est directement attribuable au syndrome de Gilbert
• Clairance estimée de la créatinine >= 50 mL/min
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours après la dernière dose d'acalabrutinib ou de vénétoclax, selon la dernière éventualité.
• Volonté et capable de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules sans difficulté
• Capable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées

Critère d'exclusion:

• Leucémie prolymphocytaire connue ou antécédents ou suspicion actuelle de transformation de Richter (une biopsie basée sur une suspicion clinique peut être nécessaire pour exclure une transformation)
• Progression antérieure de la maladie sous inhibiteur de BTK
• Progression antérieure de la maladie sous vénétoclax
• Intolérance antérieure à l'acalabrutinib ou au vénétoclax
• Malignité antérieure (ou toute autre malignité nécessitant un traitement actif), à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un carcinome de la prostate de bas grade (grade de Gleason = < 6) ou d'un autre cancer dont le sujet a été sans maladie pendant >= 2 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 3 ans
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ou l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec au dépistage. Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée et asymptomatique pendant le dépistage peuvent s'inscrire à l'étude.
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle susceptible d'affecter l'absorption, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, occlusion intestinale partielle ou complète, ou restrictions gastriques et chirurgie bariatrique, telle qu'un pontage gastrique. Les patients ayant des antécédents de telles opérations sont éligibles si, de l'avis du médecin traitant, ils n'ont pas de problèmes d'absorption.
• Antécédents connus d'hypersensibilité spécifique au médicament ou d'anaphylaxie à l'acalabrutinib ou au vénétoclax
• Saignement actif ou antécédents de diathèse hémorragique (par ex. hémophilie ou maladie de von Willebrand), ou nécessite/reçoit une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes équivalents de la vitamine K
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastie partielle activée (aPTT) (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2 x LSN
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
• Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant le dépistage
• Nécessite un traitement avec un inhibiteur ou des inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude est interdite.
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex., oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole) au moment de l'inscription. Les sujets recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 ou aux antiacides sont éligibles pour l'inscription à cette étude.
• Antécédents de maladie/événement cérébrovasculaire significatif, y compris accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne, dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
• Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs pour les anticorps centraux de l'hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs pour l'antigène de surface devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg) ou positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.
• Allaitement ou enceinte
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection significative active (par ex. bactérienne, virale ou fongique)
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée