Acalabrutynib w skojarzeniu z wenetoklaksem w leczeniu opornej na leczenie lub nawracającej przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety >= 18 lat.
• Rozpoznanie PBL lub chłoniaka z małych limfocytów (SLL), które spełnia opublikowane kryteria diagnostyczne.

• Aktywna choroba według kryteriów IWCLL 2018, która wymaga leczenia. Co najmniej jedno z poniższych:

  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości i/lub małopłytkowości
  • Masywna (> 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (> 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem o > 50% w okresie 2 miesięcy lub czasem podwojenia liczby limfocytów < 6 miesięcy. Czas podwojenia liczby limfocytów można uzyskać przez ekstrapolację regresji liniowej bezwzględnej liczby limfocytów uzyskanych w odstępach 2-tygodniowych w okresie obserwacji trwającym od 2 do 3 miesięcy. U pacjentów z wyjściową liczbą limfocytów < 30 x 109/l czas podwojenia limfocytów nie powinien być stosowany jako pojedynczy parametr określający wskazanie do leczenia. Ponadto należy wykluczyć czynniki przyczyniające się do limfocytozy lub limfadenopatii inne niż CLL/SLL (np. infekcja).

  • Objawy ogólnoustrojowe, zdefiniowane jako co najmniej 1 z następujących objawów lub oznak związanych z chorobą

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    • Znaczne zmęczenie
    • Gorączka > 100,5 stopni Fahrenheita (F) lub 38 stopni Celsjusza (C) przez 2 tygodnie bez innych dowodów infekcji
    • Nocne poty trwające > 1 miesiąc bez oznak infekcji
• Nawrót lub oporność na co najmniej 1 wcześniejszą terapię ogólnoustrojową PBL/SLL. Linię terapii definiuje się jako ukończenie co najmniej 2 cykli leczenia schematem standardowym zgodnie z aktualnymi wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) lub schematem eksperymentalnym w ramach badania klinicznego.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750 komórek/mikrolitr (0,75 x 10^9/l); ANC >= 500 komórek/mikrolitr (0,50 x 10^9/l) u osób z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez CLL (niezależnie od czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzją w ciągu 1 tygodnia od badania przesiewowego).
• Hemoglobina >= 10 g/dl (niezależnie od czynnika wzrostu lub wsparcia transfuzyjnego w ciągu 1 tygodnia od badania przesiewowego).
• Liczba płytek krwi >= 50 000 komórek/mikrolitr (50 x 10^9/L); liczba płytek krwi >= 25 000 komórek/mikrolitr (25 x 10^9/l) u osób z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez PBL (niezależnie od czynnika wzrostu lub wsparcia transfuzyjnego w ciągu 1 tygodnia od badania przesiewowego).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 2 x GGN, chyba że można ją bezpośrednio przypisać zespołowi Gilberta
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 50 ml/min
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutynibu lub wenetoklaksu, w zależności od tego, co nastąpi później
• Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym bez trudności w połykaniu kapsułek
• Zdolny do zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych

Kryteria wyłączenia:

• Znana białaczka prolimfocytowa lub przebyta lub obecnie podejrzewana transformacja Richtera (może być konieczna biopsja oparta na podejrzeniu klinicznym, aby wykluczyć transformację)
• Wcześniejsza progresja choroby podczas stosowania inhibitora BTK
• Wcześniejsza progresja choroby podczas leczenia wenetoklaksem
• Wcześniejsza nietolerancja acalabrutynibu lub wenetoklaksu
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (lub jakikolwiek inny nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (stopień w skali Gleasona =< 6) lub innego nowotworu, z powodu którego pacjentka była leczona wolne od choroby przez >= 2 lata lub które nie ograniczają przeżycia do < 3 lat
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroby serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms podczas przesiewania. Pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem przedsionków podczas badania przesiewowego mogą zostać włączeni do badania.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie, objawowa choroba zapalna jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub restrykcja żołądka i operacja bariatryczna, taka jak pomostowanie żołądka. Pacjenci z historią takich operacji kwalifikują się, jeśli w opinii lekarza prowadzącego nie mają problemów z wchłanianiem.
• Znana historia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej na acalabrutynib lub wenetoklaks w wywiadzie
• Czynne krwawienie lub skaza krwotoczna w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda) lub wymaga/otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej zakrzepicy po aktywacji (aPTT) (przy braku antykoagulantu toczniowego) > 2 x GGN
• Niekontrolowana autoimmunohemolityczna niedokrwistość (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP)
• Obecność owrzodzenia przewodu pokarmowego rozpoznanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem lub induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku jest zabronione.
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem) w momencie włączenia do badania. Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przeszli na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania.
• Historia istotnej choroby/zdarzenia naczyniowo-mózgowego, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku
• Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i negatywne na obecność antygenu powierzchniowego będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone.
• Karmienie piersią lub ciąża
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakakolwiek czynna istotna infekcja (np. bakteryjne, wirusowe lub grzybicze)
• Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)