Акалабрутиниб в комбинации с венетоклаксом для лечения рефрактерного или рецидивирующего хронического лимфолейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы

Критерии включения:

• Мужчины и женщины >= 18 лет.
• Диагноз ХЛЛ или малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), соответствующий опубликованным диагностическим критериям.

• Активное заболевание согласно критериям IWCLL 2018, требующее лечения. Хотя бы одно из следующего:

  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.
  • Массивная (> 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы (> 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая или симптоматическая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или время удвоения лимфоцитов < 6 мес. Время удвоения лимфоцитов может быть получено путем линейной регрессионной экстраполяции абсолютного количества лимфоцитов, полученного с интервалом в 2 недели в течение периода наблюдения от 2 до 3 месяцев. У пациентов с исходным числом лимфоцитов в крови < 30 x 109/л время удвоения лимфоцитов не следует использовать в качестве единственного параметра для определения показаний к лечению. Кроме того, следует исключить факторы, способствующие лимфоцитозу или лимфаденопатии, кроме ХЛЛ/СЛЛ (например, инфекции).

  • Конституциональные симптомы, определяемые как любой 1 или более из следующих симптомов или признаков, связанных с заболеванием

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев
    • Значительная усталость
    • Лихорадка> 100,5 градусов по Фаренгейту (F) или 38 градусов по Цельсию (C) в течение 2 недель без других признаков инфекции
    • Ночная потливость в течение > 1 месяца без признаков инфекции
• Рецидив или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующей системной терапии ХЛЛ/СЛЛ. Линия терапии определяется как завершение не менее 2 циклов лечения стандартной схемы в соответствии с текущими рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или исследовательской схемы в рамках клинических испытаний.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 750 клеток/мкл (0,75 x 10^9/л); АЧН >= 500 клеток/мкл (0,50 x 10^9/л) у субъектов с документально подтвержденным поражением костного мозга при ХЛЛ (независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 1 недели скрининга).
• Гемоглобин >= 10 г/дл (независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 1 недели после скрининга).
• Количество тромбоцитов >= 50 000 клеток/мкл (50 x 10^9/л); количество тромбоцитов >= 25 000 клеток/мкл (25 x 10^9/л) у субъектов с документально подтвержденным поражением костного мозга ХЛЛ (независимо от фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 1 недели скрининга).
• Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 2 x ULN, за исключением случаев, когда это напрямую связано с синдромом Жильбера.
• Расчетный клиренс креатинина >= 50 мл/мин.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Женщины детородного возраста (WOCBP), ведущие активную половую жизнь, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы акалабрутиниба или венетоклакса, в зависимости от того, что наступит позже.
• Желание и возможность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая глотание капсул без затруднений
• Способен понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Известный пролимфоцитарный лейкоз или трансформация Рихтера в анамнезе или предполагаемая в настоящее время (может потребоваться биопсия на основании клинического подозрения, чтобы исключить трансформацию)
• Предшествующее прогрессирование заболевания при приеме ингибитора BTK
• Предшествующее прогрессирование заболевания на фоне приема венетоклакса
• Предшествующая непереносимость акалабрутиниба или венетоклакса
• Злокачественное новообразование в анамнезе (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, карциномы предстательной железы низкой степени злокачественности (степень Глисона < 6) или другого рака, от которого субъект был отсутствие заболевания в течение >= 2 лет или при котором выживаемость не ограничивается < 3 годами
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс при просмотре. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка. Пациенты с историей таких операций имеют право, если, по мнению лечащего врача, у них нет проблем с абсорбцией.
• Известная история лекарственной гиперчувствительности или анафилаксии к акалабрутинибу или венетоклаксу
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда), или требуется/получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К
• Протромбиновое время (PT)/международное нормализованное отношение (INR) или активированное частичное тромбопластическое время (aPTT) (в отсутствие волчаночного антикоагулянта) > 2 x ULN
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Требуется лечение сильным ингибитором или индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Использование сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата запрещено.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом) на момент регистрации. Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная хирургическая процедура в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
• Кормящая грудью или беременная
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании
• Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или любой активной тяжелой инфекцией (например, бактериальные, вирусные или грибковые)
• Подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе