Akalabrutinib v kombinaci s venetoclaxem k léčbě refrakterní nebo recidivující chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy >= 18 let.
• Diagnostika CLL nebo malého lymfocytárního lymfomu (SLL), která splňuje publikovaná diagnostická kritéria.

• Aktivní onemocnění podle kritérií IWCLL 2018, které vyžadují léčbu. Alespoň jedno z následujících:

  • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie
  • Masivní (> 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny (> 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s dobou zdvojnásobení lymfocytů < 6 měsíců. Dobu zdvojení lymfocytů lze získat lineární regresní extrapolací absolutních počtů lymfocytů získaných v intervalech 2 týdnů během období pozorování 2 až 3 měsíců. U pacientů s počátečním počtem lymfocytů v krvi < 30 x 109/l čas zdvojení lymfocytů by neměl být používán jako jediný parametr k definování indikace léčby. Kromě toho by měly být vyloučeny faktory přispívající k lymfocytóze nebo lymfadenopatii jiné než CLL/SLL (např. infekce).

  • Konstituční symptomy, definované jako kterýkoli 1 nebo více z následujících symptomů nebo známek souvisejících s onemocněním

    • Neúmyslná ztráta hmotnosti o > 10 % během předchozích 6 měsíců
    • Značná únava
    • Horečky > 100,5 stupňů Fahrenheita (F) nebo 38 stupňů Celsia (C) po dobu 2 týdnů bez dalších známek infekce
    • Noční pocení po dobu > 1 měsíce bez známek infekce
• Recidivující nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí systémovou léčbu CLL/SLL. Linie terapie je definována jako dokončení alespoň 2 cyklů léčby standardního režimu podle aktuálních pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nebo zkušebního režimu v klinické studii.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750 buněk/mikrolitr (0,75 x 10^9/l); ANC >= 500 buněk/mikrolitr (0,50 x 10^9/l) u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně CLL (nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře do 1 týdne od screeningu).
• Hemoglobin >= 10 g/dl (nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře do 1 týdne od screeningu).
• počet krevních destiček >= 50 000 buněk/mikrolitr (50 x 10^9/l); počet krevních destiček >= 25 000 buněk/mikrolitr (25 x 10^9/l) u subjektů s prokázaným postižením kostní dřeně CLL (nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře do 1 týdne od screeningu).
• Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin = < 2 x ULN, pokud nelze přímo přičíst Gilbertovu syndromu
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a 30 dnů po poslední dávce acalabrutinibu nebo venetoclaxu používat vysoce účinné metody antikoncepce, podle toho, co nastane později
• Ochotný a schopný se zúčastnit všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace

Kritéria vyloučení:

• Známá prolymfocytární leukémie nebo Richterova transformace v anamnéze nebo v současné době suspektní (k vyloučení transformace může být zapotřebí biopsie založená na klinickém podezření)
• Předchozí progrese onemocnění při léčbě inhibitorem BTK
• Předchozí progrese onemocnění při léčbě venetoklaxem
• Předcházející nesnášenlivost acalabrutinibu nebo venetoklaxu
• Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleasonův stupeň =< 6) nebo jiné rakoviny, ze které subjekt prodělal bez onemocnění po dobu >= 2 let nebo které neomezí přežití na < 3 roky
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakákoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní absorpci, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass. Pacienti s anamnézou takových operací jsou způsobilí, pokud podle názoru ošetřujícího lékaře nemají problémy s vstřebáváním.
• Známá anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na acalabrutinib nebo venetoklax
• Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba), nebo vyžaduje/dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastický čas (aPTT) (v nepřítomnosti lupusového antikoagulantu) > 2 x ULN
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Použití silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A do 7 dnů po první dávce studovaného léku je zakázáno.
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol) v době zařazení. Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický výkon do 7 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku
• Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni. Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Kojící nebo těhotná
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo jakékoli aktivní významné infekce (např. bakteriální, virové nebo plísňové)
• Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)