GMA106 的安全性、耐受性和药代动力学评估

纳入标准：

伤心：

受试者必须满足以下所有条件：

1. 男女不限。
2. ≥ 18 岁且≤ 60 岁。
3. BMI > 20.0 且 < 32.0 kg/m2 且男性体重≥ 50.0 kg，女性体重≥ 45.0 kg。
4. 筛选前非吸烟者或轻度吸烟者（2 个月内每天≤5 支香烟或等量尼古丁）。 轻度吸烟者必须同意在 GMA106 的最后一次 PK 血样采集（第 30±1 天）之前从筛选中戒烟，此后允许 ≤5 支香烟或等量的尼古丁。

5. 健康状况定义为：

   1. 在研究药物给药前 4 周内没有当前重大疾病和手术。
   2. 无疾病史，如神经系统疾病、内分泌疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、免疫疾病、精神疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、肝脏疾病以及泌尿生殖系统、生殖系统疾病、肌肉骨骼系统疾病、内分泌系统疾病或癌症病史。

6. 除了他或她的伴侣使用的至少一种避孕方法之外，男性或女性受试者必须同意在整个研究期间使用至少一种避孕方法，除了完全禁止异性性交（当这符合首选和通常的受试者的生活方式）。

   1. 具有生育潜力的女性受试者必须同意在整个研究期间至少使用以下一种避孕方法：

      • 除了男性伴侣使用的避孕套外，如果女性受试者喜欢使用激素避孕药，则必须在研究药物给药前 4 周使用激素。
      • 在男性伴侣使用的避孕套之上，如果女性受试者喜欢使用宫内节育器，则该装置必须在研究药物给药前至少放置 4 周。

      • 除了男性伴侣使用的避孕套外，如果女性受试者喜欢使用隔膜或宫颈帽，则必须在研究药物给药前至少 21 天开始使用该方法。

        * 无生育能力女性的避孕要求定义为：

      • 绝经1年，筛查时未接受激素治疗，筛查时经FSH证实。
      • 手术绝育女性是指经过手术绝育的女性（定义为子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）。 仅进行过子宫切除术（不包括双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）或输卵管结扎术或其他节育手术的女性不包括在内。
      • 只有在这个前提下，手术绝育的女性，或者绝经后的女性才是无生育能力的女性，不需要采取避孕措施。

   2. 男性受试者必须同意在整个研究期间至少使用以下一种避孕方法：

      • 除了其女性伴侣在研究药物给药前至少 4 周使用的激素避孕药或宫内避孕器之外，男性受试者还必须使用研究药物给药的避孕套。
      • 在其女性伴侣使用的隔膜或宫颈帽之上，男性受试者必须使用研究药物管理的避孕套。
   3. 男性受试者（包括进行过输精管结扎术的男性）与怀孕伴侣必须同意使用研究药物管理局提供的避孕套。
7. 男性受试者必须同意在整个研究期间不捐献精子。
8. 女性受试者必须同意在整个研究期间不捐献胚珠。
9. 有同性伴侣以及戒除阴茎阴道性交的参与者有资格参加研究，如果这是他们通常的性关系形式，则无需避孕。
10. 有能力并同意在任何特定于研究的活动/程序之前给予知情同意。
11. 受试者必须同意维持目前的一般饮食和身体活动方案，除了在每次采集血样进行临床实验室分析之前 72 小时内的身体活动，这不应是剧烈的。

疯狂的：

受试者必须满足以下所有条件：

1. 男女不限。
2. ≥ 18 岁且≤ 60 岁。
3. BMI ≥ 25.0 且 ≤ 40.0 kg/m2。
4. 筛选前非吸烟者或轻度吸烟者（2 个月内每天≤5 支香烟或等量尼古丁）。 轻度吸烟者必须同意在第 4 天从临床现场检查前在筛查前戒烟，此后允许吸 ≤5 支香烟或等量的尼古丁。

5. 允许在筛选时诊断为 T2DM 且 HbA1c ≤ 8.0% 的受试者，但需要：

   1. 筛选前至少 3 个月仅服用二甲双胍，剂量稳定。 或者
   2. 进行锻炼和饮食控制（自我报告）。
6. 根据研究者的判断，允许患有高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能减退症、骨关节炎、疼痛障碍、反流病和痛风等合并症的受试者。
7. 筛选前体重稳定（在过去 8 周内自我报告的变化小于 5 公斤）。

8. 除了他或她的伴侣使用的至少一种避孕方法之外，男性或女性受试者必须同意在整个研究期间使用至少一种避孕方法，除了完全禁止异性性交（当这符合首选和通常的受试者的生活方式）。

   1. 具有生育潜力的女性受试者必须同意在整个研究期间至少使用以下一种避孕方法：

      • 除了男性伴侣使用的避孕套外，如果女性受试者喜欢使用激素避孕药，则必须在研究药物给药前 4 周使用激素。
      • 在男性伴侣使用的避孕套之上，如果女性受试者喜欢使用宫内节育器，则该装置必须在研究药物给药前至少放置 4 周。

      • 除了男性伴侣使用的避孕套外，如果女性受试者喜欢使用隔膜或宫颈帽，则必须在研究药物给药前至少 21 天开始使用该方法。

        * 无生育能力女性的避孕要求定义为：

      • 绝经1年，筛查时未接受激素治疗，筛查时经FSH证实。
      • 手术绝育女性是指经过手术绝育的女性（定义为子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）。 仅进行过子宫切除术（不包括双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术）或输卵管结扎术或其他节育手术的女性不包括在内。
      • 只有在这个前提下，手术绝育的女性，或者绝经后的女性才是无生育能力的女性，不需要采取避孕措施。

   2. 男性受试者必须同意在整个研究期间至少使用以下一种避孕方法：

      • 除了其女性伴侣在研究药物给药前至少 4 周使用的激素避孕药或宫内避孕器之外，男性受试者还必须使用研究药物给药的避孕套。
      • 在其女性伴侣使用的隔膜或宫颈帽之上，男性受试者必须使用研究药物管理的避孕套。
   3. 男性受试者（包括进行过输精管结扎术的男性）与怀孕伴侣必须同意使用研究药物管理局提供的避孕套。
9. 男性受试者必须同意在整个研究期间不捐献精子。
10. 女性受试者必须同意在整个研究期间不捐献胚珠。
11. 有同性伴侣以及戒除阴茎阴道性交的参与者有资格参加研究，如果这是他们通常的性关系形式，则无需避孕。
12. 有能力并同意在任何特定于研究的活动/程序之前给予知情同意。
13. 受试者必须同意维持当前的一般饮食和身体活动方案，但每次血液样本采集前 72 小时用于临床实验室分析的除外，此时身体活动不应剧烈。

排除标准：

伤心：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 体检时发现的任何具有临床意义的（研究者认为）异常、实验室检查结果异常或在医学筛查期间发现的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎阳性试验。 异常实验室值将包括： 肝功能测试 (LFT) > 1.5x ULN
2. 进入研究地点后出现具有临床意义（研究者认为）的急性疾病（例如，胃肠道疾病、胆囊疾病[允许胆囊切除术]、慢性胰腺炎、流感等感染、上呼吸道感染）。
3. 甲状腺髓样癌 (MTC) 或多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN2) 的个人或家族史。
4. 肾功能损害或肾脏疾病史和/或估计的肾小球滤过率≤ 90 mL/min（根据 Cockroft 和 Gault 公式计算）。
5. 筛查或入院时尿液药物筛查或酒精呼气试验阳性，入院时尿液可替宁试验阳性。
6. 筛查或入院时妊娠试验呈阳性。
7. 筛选时有临床意义的 ECG 异常或生命体征异常（收缩压低于 90 或高于 160 mmHg，舒张压低于 50 或高于 95 mmHg，或心率低于 45 或高于 100 bpm）。
8. 对任何药物或制剂中的任何赋形剂有 1 型超敏反应或严重皮肤不良反应史，或有明显特应性病史。
9. 打算怀孕或正在哺乳的妇女。
10. 筛选前 1 年内有严重酗酒史或筛选访视前 6 个月内经常饮酒（每周平均饮酒量超过 10 单位，或不愿在研究治疗前 24 小时停止饮酒给药至第 30±1 天研究的 GMA106 最后一次 PK 样品采集（1 单位 = 12 盎司或 360 mL 啤酒；5 盎司或 150 mL 葡萄酒；1.5 盎司或 45 mL 蒸馏酒）。
11. 筛选前 1 年内有严重药物滥用史或筛选访视前 3 个月内使用软性药物（如大麻）或硬性药物（如可卡因、苯环利定 [PCP]、快克、阿片类衍生物，包括海洛因和苯丙胺衍生物）在筛选前 1 年内。
12. 参与临床研究，涉及在给药前 30 天内或 5 x T1/2（以较长者为准）施用研究或上市药物或器械，在临床研究背景下施用生物制品 90 天内或5 x T1/2，以给药前较长者为准，或伴随参与不涉及药物或设备管理的调查研究。

13. 在下面指定的时间范围内使用药物，激素避孕药除外，研究者根据具体情况豁免的药物，因为它们被认为不太可能影响研究治疗的药代动力学特征或受试者安全（例如，外用无显着全身吸收的药物产品）：

    1. 研究治疗给药前 14 天内的处方药；
    2. 前 7 天内购买非处方 (OTC) 产品和天然保健品（包括草药、顺势疗法和传统药物、益生菌、食品补充剂，例如维生素、矿物质、氨基酸、必需脂肪酸和运动中使用的蛋白质补充剂）研究治疗管理，偶尔使用扑热息痛/对乙酰氨基酚（每天最多 2 克）和布洛芬（每天最多 800 毫克）除外；
    3. 在研究治疗给药前 3 个月内贮存注射或植入任何药物。
14. 在研究药物给药前 3 个月内接种活疫苗或减毒活疫苗，并计划在研究过程中接种活疫苗或减毒活疫苗。
15. 在研究药物给药前 14 天内和研究治疗药物给药后 30±1 天内接种 COVID-19 疫苗。
16. 在过去 12 个月内接受过慢性（> 连续 14 天）全身性糖皮质激素治疗（局部、关节内和吸入制剂除外）或在筛选前 30 天内接受过任何糖皮质激素治疗。
17. 在筛选前 3 个月内或计划在研究期间内接受治疗或参加可能导致体重显着增加或减轻的有组织的减肥计划。
18. 给药前 7 天内捐献血浆。 30 天内献血或失血（不包括筛选时抽取的体积）50 mL 至 499 mL 的血液，或研究治疗给药前 56 天内的献血或失血超过 499 mL。
19. 研究者认为会阻止受试者参与研究的任何原因。

疯狂的：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 在体检期间发现的 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎检测呈阳性。
2. 在医学筛查期间发现具有临床意义的异常实验室测试结果。 其中，AST、ALT 和/或总胆红素 >2 x ULN、HbA1c >8%、空腹血糖 >144 mg/dL（8.0 mmol/L）和/或甘油三酯水平 >500 mg/ dL（5.65 毫摩尔/升）。
3. 由研究者酌情决定在体格检查期间发现的任何具有临床意义的异常。
4. 筛选时有临床意义的 ECG 异常或生命体征异常（收缩压低于 90 或高于 160 mmHg，舒张压低于 50 或高于 95 mmHg，或心率低于 45 或高于 100 bpm）。
5. 当前有重大疾病和手术，给药前 4 周内。
6. 慢性病史，例如神经系统疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、精神疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病，以及泌尿生殖系统、生殖系统、肌肉骨骼系统的慢性疾病或癌症病史。
7. 在进入研究之前的任何时间患有慢性或急性胰腺炎。
8. 甲状腺髓样癌 (MTC) 或多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN2) 的个人或家族史。
9. 肾功能损害或肾脏疾病史和/或估计的肾小球滤过率≤ 90 mL/min（根据 Cockroft 和 Gault 公式计算）。
10. 酮症酸中毒或高渗状态/昏迷史。
11. 除 T2DM 之外的任何其他类型的糖尿病。
12. 用二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1 RAs)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 激动剂/拮抗剂、胰岛素或除二甲双胍以外的任何其他口服降糖药治疗，筛选前 3 个月内。
13. 筛查或入院时尿液药物筛查或酒精呼气测试呈阳性；入院时尿液可替宁试验阳性。
14. 筛查或入院时妊娠试验呈阳性。
15. 对任何药物或制剂中的任何赋形剂有 1 型超敏反应或严重皮肤不良反应史；显着特应性病史。
16. 打算怀孕或正在哺乳的妇女。
17. 筛选前 1 年内有严重酗酒史或筛选前 6 个月内经常饮酒（每周平均饮酒量超过 10 单位）；不同意从研究药物给药前 24 小时开始停止饮酒，直到第 107 天±3 天最后一次收集研究的 GMA106 PK 样本。 （1 单位 = 12 盎司或 360 毫升啤酒；5 盎司或 150 毫升葡萄酒；1.5 盎司或 45 毫升蒸馏酒）。
18. 筛选前 1 年内有严重药物滥用史；筛选前 3 个月内使用软性药物（如大麻）；在筛选前 1 年内使用硬性药物（如可卡因、PCP、快克、阿片类药物衍生物，包括海洛因和苯丙胺衍生物）。
19. 在给药前 30 天内或 5 x T1/2（以较长者为准）参与涉及研究或上市药物或设备的临床研究；在临床研究的背景下，在给药前 90 天内或 5 x T1/2（以较长者为准）给药生物制品；伴随参与不涉及药物或设备管理的调查研究。

20. 使用药物（包括非处方药 [OTC] 或处方药）的时间范围如下所述，激素避孕药、用于治疗超重/肥胖合并症的药物（例如二甲双胍、抗高血压药、降脂药、甲状腺药物、止痛药、抗痛风药等），以及不太可能影响研究药物的 PK 概况或研究者根据具体情况确定的受试者安全性的豁免药物（例如，无显着全身吸收的外用药物产品）：

    1. 研究药物给药前 14 天内的处方药。
    2. OTC 产品（止痛产品除外）和天然保健品（包括草药、顺势疗法和传统药物、益生菌、食品补充剂，例如维生素、矿物质、氨基酸、必需脂肪酸和运动中使用的蛋白质补充剂）。学习药物管理。
    3. 在研究药物给药前 3 个月内储存注射或植入药物。
21. 研究药物给药前 3 个月内接种过活疫苗或减毒活疫苗；在整个研究期间计划接种活疫苗或减毒活疫苗。
22. 研究药物给药前 14 天内接种 COVID-19 疫苗；计划在最后一剂研究药物给药后 30 天内（第 107 ± 3 天）接种 COVID-19 疫苗，除非研究者逐案允许，以确保受试者适合接种疫苗。
23. 在过去 12 个月内接受过慢性（> 连续 14 天）全身性糖皮质激素治疗（局部、关节内和吸入制剂除外）或在筛选前 30 天内接受过任何形式的糖皮质激素治疗。
24. 在筛选前 3 个月内接受减肥治疗或参加有组织的减肥计划，或在研究期间安排减肥治疗或计划。
25. 在研究药物给药前 7 天内捐献血浆；在研究药物给药前 30 天内捐献或丢失 50 mL 至 499 mL 血液（不包括筛选时抽取的血液）；在研究药物给药前 56 天内捐献或丢失超过 499 mL 的血液（不包括筛选时抽取的血液）。
26. 研究者认为会阻止受试者参与研究的任何原因。