Valutazione della sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di GMA106

Criterio di inclusione:

TRISTE:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina.
2. ≥ 18 e ≤ 60 anni di età.
3. BMI > 20,0 e < 32,0 kg/m2 e peso corporeo ≥ 50,0 kg per i maschi e ≥ 45,0 kg per le femmine.
4. Non fumatore o fumatore leggero (≤5 sigarette o equivalente di nicotina al giorno entro 2 mesi) prima dello screening. Un fumatore leggero deve accettare di astenersi dal fumare dallo screening fino a dopo l'ultimo prelievo di sangue PK per GMA106 (giorno 30±1), successivamente sono consentite ≤5 sigarette o equivalenti di nicotina.

5. Le condizioni di salute sono definite come:

   1. L'assenza di malattie e interventi chirurgici attualmente significativi, entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
   2. L'assenza di storia della malattia, come malattie neurologiche, endocrine, cardiovascolari, respiratorie, ematologiche, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali, renali, epatiche e croniche del sistema urogenitale, riproduttivo, muscoloscheletrico, endocrino o storia del cancro.

6. Oltre ad almeno un metodo contraccettivo utilizzato dal proprio partner, i soggetti di sesso maschile o femminile devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo per tutto il periodo di studio, ad eccezione della totale astinenza dai rapporti eterosessuali (quando questo è in linea con il preferito e consueto stile di vita dei soggetti).

   1. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi durante il periodo dello studio:

      • Oltre al preservativo usato dal suo partner maschile, nel caso di un soggetto femminile a cui piace usare contraccettivi ormonali, l'ormone deve essere usato 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
      • Oltre al preservativo utilizzato dal partner maschile, nel caso di un soggetto di sesso femminile a cui piace utilizzare un dispositivo contraccettivo intrauterino, il dispositivo deve essere posizionato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

      • Oltre al preservativo utilizzato dal partner maschile, nel caso di un soggetto di sesso femminile a cui piace utilizzare il diaframma o il cappuccio cervicale, il metodo deve essere avviato almeno 21 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

        * I requisiti contraccettivi per le donne non potenzialmente fertili sono definiti come:

      • In postmenopausa da 1 anno, senza terapia ormonale allo screening e confermata da FSH allo screening.
      • Per donne sterilizzate chirurgicamente si intendono le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente (definite come isterectomia, salpingectomia bilaterale E ovariectomia bilaterale). Le donne che hanno subito solo l'isterectomia (escluse la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale) o la legatura delle tube o altre operazioni di controllo delle nascite NON sono incluse.
      • Solo su questa premessa, le donne chirurgicamente sterili, o le donne in post-menopausa, sono le donne non potenzialmente fertili e non hanno bisogno di usare la contraccezione.

   2. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi durante il periodo di studio:

      • Oltre ai contraccettivi ormonali o ai dispositivi contraccettivi intrauterini utilizzati dalla sua partner femminile almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, il soggetto di sesso maschile deve utilizzare i preservativi della somministrazione del farmaco in studio.
      • Oltre al diaframma o al cappuccio cervicale utilizzato dalla sua partner, il soggetto di sesso maschile deve utilizzare i preservativi della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   3. I soggetti di sesso maschile (compresi gli uomini che hanno subito una vasectomia) con una partner incinta devono accettare di utilizzare un preservativo dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
7. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante il periodo di studio.
8. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli durante il periodo di studio.
9. I partecipanti con partner dello stesso sesso e l'astinenza dai rapporti pene-vaginali sono idonei per lo studio senza bisogno di contraccezione quando questa è la loro forma abituale di rapporti sessuali.
10. Capace e accetta di fornire il consenso informato prima di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
11. I soggetti devono accettare di mantenere l'attuale dieta generale e il regime di attività fisica, ad eccezione dell'attività fisica nelle 72 ore prima di ogni prelievo di sangue per l'analisi clinica di laboratorio, che non dovrebbe essere faticosa.

PAZZO:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Maschio o femmina.
2. ≥ 18 e ≤ 60 anni di età.
3. BMI ≥ 25,0 e ≤ 40,0 kg/m2.
4. Non fumatore o fumatore leggero (≤5 sigarette o equivalente di nicotina al giorno entro 2 mesi) prima dello screening. Un fumatore leggero deve accettare di astenersi dal fumare dallo screening fino al check-out dal centro clinico il giorno 4, dopodiché sono consentite ≤5 sigarette o equivalenti di nicotina.

5. I soggetti con diagnosi di T2DM e HbA1c ≤ 8,0% allo screening sono ammessi, ma necessitano di:

   1. Assumere solo metformina, con dose stabile almeno 3 mesi prima dello screening. O
   2. Assunzione di esercizio fisico e controllo della dieta (auto-riferito).
6. Sono ammessi soggetti con comorbilità ben controllate, come ipertensione, dislipidemia, fegato grasso, apnea ostruttiva del sonno, ipotiroidismo, artrosi, disturbi del dolore, malattia da reflusso e gotta, a discrezione degli investigatori.
7. Avere un peso corporeo stabile (<5 kg di variazione autodichiarata durante le 8 settimane precedenti) prima dello screening.

8. Oltre ad almeno un metodo contraccettivo utilizzato dal proprio partner, i soggetti di sesso maschile o femminile devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo per tutto il periodo di studio, ad eccezione della totale astinenza dai rapporti eterosessuali (quando questo è in linea con il preferito e consueto stile di vita del soggetto).

   1. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi durante il periodo dello studio:

      • Oltre al preservativo usato dal suo partner maschile, nel caso di un soggetto femminile a cui piace usare contraccettivi ormonali, l'ormone deve essere usato 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
      • Oltre al preservativo utilizzato dal partner maschile, nel caso di un soggetto di sesso femminile a cui piace utilizzare un dispositivo contraccettivo intrauterino, il dispositivo deve essere posizionato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

      • Oltre al preservativo utilizzato dal partner maschile, nel caso di un soggetto di sesso femminile a cui piace utilizzare il diaframma o il cappuccio cervicale, il metodo deve essere avviato almeno 21 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

        * I requisiti contraccettivi per le donne non potenzialmente fertili sono definiti come:

      • In postmenopausa da 1 anno, senza terapia ormonale allo screening e confermata da FSH allo screening.
      • Per donne sterilizzate chirurgicamente si intendono le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente (definite come isterectomia, salpingectomia bilaterale E ovariectomia bilaterale). Le donne che hanno subito solo l'isterectomia (escluse la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale) o la legatura delle tube o altre operazioni di controllo delle nascite NON sono incluse.
      • Solo su questa premessa, le donne chirurgicamente sterili, o le donne in post-menopausa, sono le donne non potenzialmente fertili e non hanno bisogno di usare la contraccezione.

   2. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi durante il periodo di studio:

      • Oltre ai contraccettivi ormonali o ai dispositivi contraccettivi intrauterini utilizzati dalla sua partner femminile almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, il soggetto di sesso maschile deve utilizzare i preservativi della somministrazione del farmaco in studio.
      • Oltre al diaframma o al cappuccio cervicale utilizzato dalla sua partner, il soggetto di sesso maschile deve utilizzare i preservativi della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   3. I soggetti di sesso maschile (compresi gli uomini che hanno subito una vasectomia) con una partner incinta devono accettare di utilizzare un preservativo dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante il periodo di studio.
10. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli durante il periodo di studio.
11. I partecipanti con partner dello stesso sesso e l'astinenza dai rapporti pene-vaginali sono idonei per lo studio senza bisogno di contraccezione quando questa è la loro forma abituale di rapporti sessuali.
12. Capace e accetta di fornire il consenso informato prima di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
13. I soggetti devono accettare di mantenere l'attuale dieta generale e il regime di attività fisica, ad eccezione delle 72 ore che precedono ogni prelievo di sangue per analisi cliniche di laboratorio, quando l'attività fisica non dovrebbe essere faticosa.

Criteri di esclusione:

TRISTE:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa (secondo l'opinione dello sperimentatore) all'esame fisico, risultati anomali dei test di laboratorio o test positivo per HIV, epatite B o epatite C riscontrati durante lo screening medico. I valori di laboratorio anormali includeranno: test di funzionalità epatica (LFT)> 1,5 volte ULN
2. Presenza clinicamente significativa (secondo l'opinione dello sperimentatore) di malattia acuta (ad esempio, malattia gastrointestinale, malattia della cistifellea [è consentita la colecistectomia], pancreatite cronica, infezione come influenza, infezione del tratto respiratorio superiore) al momento del ricovero nel sito dello studio.
3. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2).
4. Anamnesi di insufficienza renale o malattia renale e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤ 90 mL/min (calcolata con la formula di Cockroft e Gault).
5. Screening antidroga nelle urine positivo o test dell'alito alcolico allo screening o al ricovero, test della cotinina nelle urine positivo al ricovero.
6. Test di gravidanza positivo allo screening o al ricovero.
7. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o anomalie dei segni vitali (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 50 o superiore a 95 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 45 o superiore a 100 bpm) allo screening.
8. Storia di ipersensibilità di tipo 1 o grave reazione avversa cutanea a qualsiasi farmaco o a qualsiasi eccipiente nella formulazione o storia di atopia significativa.
9. Donne che intendono rimanere incinte o stanno allattando.
10. Storia di abuso significativo di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima della visita di screening (assunzione media settimanale di alcol che supera le 10 unità a settimana o non si è disposti a interrompere il consumo di alcol per 24 ore prima del trattamento in studio somministrazione fino all'ultima raccolta del campione farmacocinetico di GMA106 dello studio il giorno 30±1 (1 unità = 12 oz o 360 mL di birra; 5 oz o 150 mL di vino; 1,5 oz o 45 mL di distillati).
11. Storia di abuso significativo di droghe entro 1 anno prima dello screening o uso di droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima della visita di screening o droghe pesanti (come cocaina, fenciclidina [PCP], crack, derivati ​​degli oppioidi compresa l'eroina e derivati ​​delle anfetamine) entro 1 anno prima dello screening.
12. Partecipazione a uno studio di ricerca clinica che prevede la somministrazione di un farmaco o dispositivo sperimentale o commercializzato entro 30 giorni o 5 x T1/2 a seconda di quale sia il periodo più lungo prima della somministrazione, somministrazione di un prodotto biologico nel contesto di uno studio di ricerca clinica entro 90 giorni o 5 x T1/2, qualunque sia il periodo più lungo prima della somministrazione, o partecipazione concomitante a uno studio sperimentale che non prevede la somministrazione di farmaci o dispositivi.

13. Uso di farmaci per i periodi di tempo specificati di seguito, ad eccezione della contraccezione ormonale, farmaci esentati dallo Sperimentatore caso per caso perché ritenuti improbabili che influenzino il profilo farmacocinetico del trattamento in studio o la sicurezza del soggetto (ad es. prodotti farmaceutici senza significativo assorbimento sistemico):

    1. Prescrizione di farmaci entro 14 anni prima della somministrazione del trattamento in studio;
    2. Prodotti da banco (OTC) e prodotti naturali per la salute (inclusi rimedi erboristici medicinali omeopatici e tradizionali, probiotici, integratori alimentari come vitamine, minerali, aminoacidi, acidi grassi essenziali e integratori proteici utilizzati nello sport) entro 7 giorni prima studiare la somministrazione del trattamento, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo/acetaminofene (fino a 2 g al giorno) e ibuprofene (fino a 800 mg al giorno);
    3. Iniezione a deposito o impianto di qualsiasi farmaco entro 3 mesi prima della somministrazione del trattamento in studio.
14. Vaccino vivo o vivo attenuato entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio e vaccino vivo o vivo attenuato pianificato nel corso dello studio.
15. Vaccino COVID-19 entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio ed entro il giorno 30±1 dopo la somministrazione del trattamento in studio.
16. - Hanno ricevuto una terapia sistemica con glucocorticoidi cronica (> 14 giorni consecutivi) (ad eccezione dei preparati topici, intra-articolari e inalatori) negli ultimi 12 mesi o hanno ricevuto qualsiasi terapia con glucocorticoidi entro 30 giorni prima dello screening.
17. Ricezione di un trattamento o partecipazione a un programma organizzato di perdita di peso che possa causare un significativo aumento o perdita di peso entro 3 mesi prima dello screening o programmato entro il periodo di durata dello studio.
18. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione. Donazione o perdita di sangue (escluso il volume prelevato allo screening) da 50 ml a 499 ml di sangue entro 30 giorni o più di 499 ml entro 56 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
19. Qualsiasi motivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.

PAZZO:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Test positivo per HIV, epatite B o epatite C trovato durante lo screening medico.
2. Risultati dei test di laboratorio anomali clinicamente significativi rilevati durante lo screening medico. Tra questi, i criteri di esclusione per AST, ALT e/o bilirubina totale > 2 x ULN, HbA1c > 8%, glicemia a digiuno > 144 mg/dL (8,0 mmol/L) e/o un livello di trigliceridi > 500 mg/ dL (5,65 mmol/L).
3. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata durante l'esame fisico, a discrezione degli investigatori.
4. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o anomalie dei segni vitali (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 o superiore a 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica inferiore a 50 o superiore a 95 mmHg o frequenza cardiaca inferiore a 45 o superiore a 100 bpm) allo screening.
5. Malattie e interventi chirurgici attualmente significativi, entro 4 settimane prima della somministrazione.
6. Storia di malattie croniche, come malattie neurologiche, respiratorie, ematologiche, immunologiche, psichiatriche, gastrointestinali, renali e condizioni croniche del sistema urogenitale, riproduttivo, muscolo-scheletrico o storia di cancro.
7. Aveva una pancreatite cronica o acuta in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.
8. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2).
9. Anamnesi di insufficienza renale o malattia renale e/o velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤ 90 mL/min (calcolata con la formula di Cockroft e Gault).
10. Storia di chetoacidosi o stato/coma iperosmolare.
11. Qualsiasi altro tipo di diabete eccetto T2DM.
12. Trattati con inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 RA), agonisti/antagonisti del recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR), insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali ad eccezione della metformina , entro 3 mesi prima dello screening.
13. Screening antidroga sulle urine positivo o test del respiro alcolico allo screening o al ricovero; positivo al test della cotinina urinaria al momento del ricovero.
14. Test di gravidanza positivo allo screening o al ricovero.
15. Storia di ipersensibilità di tipo 1 o grave reazione avversa cutanea a qualsiasi farmaco o a qualsiasi eccipiente nella formulazione; storia di atopia significativa.
16. Donne che intendono rimanere incinte o stanno allattando.
17. Storia di abuso significativo di alcol entro 1 anno prima dello screening o uso regolare di alcol entro 6 mesi prima dello screening (assunzione media settimanale di alcol che supera le 10 unità a settimana); non acconsentire a interrompere il consumo di alcol da 24 ore prima della somministrazione del farmaco in studio fino all'ultima raccolta del campione farmacocinetico di GMA106 dello studio il giorno 107±3. (1 unità = 12 once o 360 ml di birra; 5 once o 150 ml di vino; 1,5 once o 45 ml di distillati).
18. Storia di significativo abuso di droghe entro 1 anno prima dello screening; usare droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima dello screening; utilizzare droghe pesanti (come cocaina, PCP, crack, derivati ​​degli oppioidi inclusa l'eroina e derivati ​​delle anfetamine) entro 1 anno prima dello screening.
19. Partecipazione a uno studio di ricerca clinica che coinvolge un farmaco o dispositivo sperimentale o commercializzato entro 30 giorni o 5 x T1/2 (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della somministrazione; somministrazione di un prodotto biologico nel contesto di uno studio di ricerca clinica entro 90 giorni o 5 x T1/2 (qualunque sia il periodo più lungo) prima della somministrazione; partecipazione concomitante a uno studio sperimentale che non prevede la somministrazione di farmaci o dispositivi.

20. Di seguito sono specificati i tempi per l'utilizzo dei farmaci (inclusi i farmaci da banco [OTC] o soggetti a prescrizione medica), ad eccezione della contraccezione ormonale, dei farmaci usati per trattare le comorbidità del sovrappeso/obesi (ad es. metformina, antipertensivi, trattamenti ipolipemizzanti, farmaci per la tiroide, antidolorifici, farmaci antigottosi, ecc.) e farmaci esentati che difficilmente influiranno sul profilo farmacocinetico del farmaco sperimentale o sulla sicurezza del soggetto, come determinato dallo sperimentatore caso per caso (ad es. prodotti farmaceutici topici senza significativo assorbimento sistemico):

    1. Prescrizione di farmaci entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
    2. Prodotti OTC (ad eccezione dei prodotti per il dolore) e prodotti naturali per la salute (inclusi rimedi erboristici medicinali omeopatici e tradizionali, probiotici, integratori alimentari come vitamine, minerali, aminoacidi, acidi grassi essenziali e integratori proteici utilizzati nello sport) entro 7 giorni prima somministrazione del farmaco in studio.
    3. Iniezione a deposito o impianto del farmaco entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
21. Vaccino vivo o vivo attenuato entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; vaccino vivo o vivo attenuato pianificato per tutto il periodo di studio.
22. Vaccino COVID-19 entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; Vaccino COVID-19 pianificato entro 30 giorni dall'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio (giorno 107 ± 3), salvo consentito dallo sperimentatore caso per caso per garantire che sia appropriato per il soggetto prendere la vaccinazione.
23. - Hanno ricevuto una terapia sistemica con glucocorticoidi cronica (> 14 giorni consecutivi) (ad eccezione dei preparati topici, intra-articolari e inalatori) negli ultimi 12 mesi o hanno ricevuto qualsiasi forma di terapia con glucocorticoidi entro 30 giorni prima dello screening.
24. Ricevere un trattamento per la perdita di peso o partecipare a un programma organizzato per la perdita di peso entro 3 mesi prima dello screening o programmare il trattamento o il programma per la perdita di peso durante il periodo di studio.
25. Donare il plasma entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio; donare o perdere da 50 ml a 499 ml di sangue (escluso il volume prelevato allo screening) entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio; donare o perdere più di 499 ml di sangue (escluso il volume prelevato allo screening) entro 56 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
26. Qualsiasi motivo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.