Beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GMA106

Inclusiecriteria:

VERDRIET:

Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw.
2. ≥ 18 en ≤ 60 jaar.
3. BMI > 20,0 en < 32,0 kg/m2 en lichaamsgewicht ≥ 50,0 kg voor mannen en ≥ 45,0 kg voor vrouwen.
4. Niet-roker of lichte roker (≤5 sigaretten of equivalent nicotine per dag binnen 2 maanden) voorafgaand aan de screening. Een lichte roker moet ermee instemmen om niet te roken vanaf de screening tot na de laatste PK-bloedafname voor GMA106 (dag 30 ± 1), daarna zijn ≤5 sigaretten of een equivalent nicotine toegestaan.

5. Onder gezonde omstandigheden wordt verstaan:

   1. De afwezigheid van momenteel significante ziekte en operaties, binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. De afwezigheid van ziektegeschiedenis, zoals ziekten van neurologische, endocriene, cardiovasculaire, respiratoire, hematologische, immunologische, psychiatrische, gastro-intestinale, nier-, lever- en chronische aandoeningen van het urogenitale, reproductieve, musculoskeletale, endocriene systeem of kankergeschiedenis.

6. Naast ten minste één anticonceptiemethode die door zijn of haar partner wordt gebruikt, moeten mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ermee instemmen om gedurende de onderzoeksperiode ten minste één anticonceptiemethode te gebruiken, met uitzondering van totale onthouding van heteroseksuele gemeenschap (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersonen).

   1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken:

      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag hormonale anticonceptiva gebruikt, moet het hormoon 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gebruikt.
      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag een intra-uterien anticonceptiemiddel gebruikt, moet het hulpmiddel ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden geplaatst.

      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag pessarium of pessarium gebruikt, moet de methode ten minste 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestart.

        * Contraceptieve vereisten voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn gedefinieerd als:

      • Postmenopauzaal gedurende 1 jaar, geen hormoontherapie gebruikt bij screening en bevestigd door FSH bij screening.
      • Chirurgisch steriele vrouwen zijn vrouwen die chirurgisch zijn gesteriliseerd (gedefinieerd als hysterectomie, bilaterale salpingectomie EN bilaterale ovariëctomie). Vrouwen die alleen een hysterectomie hebben ondergaan (exclusief bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie) of afbinden van de eileiders of andere anticonceptie-operaties zijn NIET inbegrepen.
      • Alleen op basis van deze premisse zijn chirurgisch steriele vrouwen of postmenopauzale vrouwen de vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen en hoeven ze geen anticonceptie te gebruiken.

   2. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken:

      • Bovenop de hormonale anticonceptiva of intra-uteriene anticonceptiemiddelen die door zijn vrouwelijke partner worden gebruikt ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, moet de mannelijke proefpersoon condooms gebruiken vanaf de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
      • Bovenop het pessarium of pessarium dat door zijn vrouwelijke partner wordt gebruikt, moet de mannelijke proefpersoon condooms gebruiken van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Mannelijke proefpersonen (inclusief mannen die een vasectomie hebben ondergaan) met een zwangere partner moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken vanaf de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode geen sperma te doneren.
8. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode geen eitjes te doneren.
9. Deelnemers met partners van hetzelfde geslacht en onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap komen in aanmerking voor de studie zonder anticonceptie nodig te hebben wanneer dit hun gebruikelijke vorm van seksuele relaties is.
10. In staat zijn en ermee instemmen om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiespecifieke activiteiten/procedures.
11. Proefpersonen moeten ermee instemmen om het huidige algemene dieet en lichaamsbewegingsregime te behouden, met uitzondering van de fysieke activiteit in de 72 uur voorafgaand aan elke bloedafname voor de klinische laboratoriumanalyse, die niet inspannend mag zijn.

BOOS:

Onderwerpen moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Man of vrouw.
2. ≥ 18 en ≤ 60 jaar.
3. BMI ≥ 25,0 en ≤ 40,0 kg/m2.
4. Niet-roker of lichte roker (≤5 sigaretten of equivalent nicotine per dag binnen 2 maanden) voorafgaand aan de screening. Een lichte roker moet ermee instemmen om niet te roken tijdens de screening tot het uitchecken van de klinische locatie op dag 4, daarna zijn ≤5 sigaretten of een equivalent nicotine toegestaan.

5. Proefpersonen met de diagnose T2DM en HbA1c ≤ 8,0% bij screening zijn toegestaan, maar hebben het volgende nodig:

   1. Alleen metformine gebruiken, met een stabiele dosis ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening. OF
   2. Lichaamsbeweging en dieetcontrole (zelfgerapporteerd).
6. Proefpersonen met goed gecontroleerde comorbiditeiten, zoals hypertensie, dyslipidemie, leververvetting, obstructieve slaapapneu, hypothyreoïdie, osteoartritis, pijnstoornis, refluxziekte en jicht, naar goeddunken van de onderzoekers, zijn toegestaan.
7. Een stabiel lichaamsgewicht hebben (< 5 kg zelfgerapporteerde verandering in de afgelopen 8 weken) vóór de screening.

8. Naast ten minste één anticonceptiemethode die door zijn of haar partner wordt gebruikt, moeten mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ermee instemmen om gedurende de onderzoeksperiode ten minste één anticonceptiemethode te gebruiken, met uitzondering van totale onthouding van heteroseksuele gemeenschap (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp).

   1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken:

      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag hormonale anticonceptiva gebruikt, moet het hormoon 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gebruikt.
      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag een intra-uterien anticonceptiemiddel gebruikt, moet het hulpmiddel ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden geplaatst.

      • Bovenop het condoom dat door haar mannelijke partner wordt gebruikt, in het geval van een vrouwelijke proefpersoon die graag pessarium of pessarium gebruikt, moet de methode ten minste 21 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden gestart.

        * Contraceptieve vereisten voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn gedefinieerd als:

      • Postmenopauzaal gedurende 1 jaar, geen hormoontherapie gebruikt bij screening en bevestigd door FSH bij screening.
      • Chirurgisch steriele vrouwen zijn vrouwen die chirurgisch zijn gesteriliseerd (gedefinieerd als hysterectomie, bilaterale salpingectomie EN bilaterale ovariëctomie). Vrouwen die alleen een hysterectomie hebben ondergaan (exclusief bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie) of afbinden van de eileiders of andere anticonceptie-operaties zijn NIET inbegrepen.
      • Alleen op basis van deze premisse zijn chirurgisch steriele vrouwen of postmenopauzale vrouwen de vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen en hoeven ze geen anticonceptie te gebruiken.

   2. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode ten minste een van de volgende anticonceptiemethoden te gebruiken:

      • Bovenop de hormonale anticonceptiva of intra-uteriene anticonceptiemiddelen die door zijn vrouwelijke partner worden gebruikt ten minste 4 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, moet de mannelijke proefpersoon condooms gebruiken vanaf de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
      • Bovenop het pessarium of pessarium dat door zijn vrouwelijke partner wordt gebruikt, moet de mannelijke proefpersoon condooms gebruiken van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Mannelijke proefpersonen (inclusief mannen die een vasectomie hebben ondergaan) met een zwangere partner moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken vanaf de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode geen sperma te doneren.
10. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om tijdens de onderzoeksperiode geen eitjes te doneren.
11. Deelnemers met partners van hetzelfde geslacht en onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap komen in aanmerking voor de studie zonder anticonceptie nodig te hebben wanneer dit hun gebruikelijke vorm van seksuele relaties is.
12. In staat zijn en ermee instemmen om geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiespecifieke activiteiten/procedures.
13. Proefpersonen moeten ermee instemmen het huidige algemene dieet en regime van lichaamsbeweging te behouden, met uitzondering van de 72 uur voorafgaand aan elke bloedafname voor klinische laboratoriumanalyse, wanneer fysieke activiteit niet inspannend mag zijn.

Uitsluitingscriteria:

VERDRIET:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Elke klinisch significante (naar de mening van de Onderzoeker) afwijking bij lichamelijk onderzoek, abnormale laboratoriumtestresultaten of positieve test voor HIV, hepatitis B of hepatitis C gevonden tijdens medische screening. Abnormale laboratoriumwaarden omvatten: leverfunctietesten (LFT's) > 1,5x ULN
2. Klinisch significante (volgens de onderzoeker) aanwezigheid van acute ziekte (bijv. gastro-intestinale ziekte, galblaasziekte [cholecystectomie is toegestaan], chronische pancreatitis, infectie zoals griep, infectie van de bovenste luchtwegen) bij opname op de onderzoekslocatie.
3. Persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC) of multipel endocrien neoplasiesyndroom type 2 (MEN2).
4. Voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie of nierziekte en/of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 90 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockroft en Gault).
5. Positieve urinedrugscreening of alcoholademtest bij screening of opname, positieve urinecotininetest bij opname.
6. Positieve zwangerschapstest bij screening of opname.
7. Klinisch significante ECG-afwijkingen of afwijkingen van de vitale functies (systolische bloeddruk lager dan 90 of hoger dan 160 mmHg, diastolische bloeddruk lager dan 50 of hoger dan 95 mmHg, of hartslag lager dan 45 of hoger dan 100 bpm) bij screening.
8. Voorgeschiedenis van type 1 overgevoeligheid of ernstige huidbijwerking op een medicijn of op een hulpstof in de formulering, of voorgeschiedenis van significante atopie.
9. Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven.
10. Geschiedenis van significant alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (gemiddelde wekelijkse alcoholinname van meer dan 10 eenheden per week, of niet bereid zijn om te stoppen met alcoholgebruik gedurende 24 uur voorafgaand aan de studiebehandeling toediening tot de laatste PK-monsterverzameling van GMA106 van het onderzoek op dag 30±1 (1 eenheid = 12 oz of 360 ml bier; 5 oz of 150 ml wijn; 1,5 oz of 45 ml gedistilleerde drank).
11. Geschiedenis van significant drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek of harddrugs (zoals cocaïne, fencyclidine [PCP], crack, opioïdederivaten waaronder heroïne en amfetaminederivaten) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
12. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie waarbij een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek of op de markt wordt gebracht binnen 30 dagen of 5 x T1/2, afhankelijk van wat het langste is voorafgaand aan de dosering, toediening van een biologisch product in de context van een klinische onderzoeksstudie binnen 90 dagen of 5 x T1/2, afhankelijk van wat het langst is, voorafgaand aan dosering, of gelijktijdige deelname aan een onderzoeksstudie waarbij geen geneesmiddel of hulpmiddel wordt toegediend.

13. Gebruik van medicijnen gedurende de hieronder gespecificeerde tijdsbestekken, met uitzondering van hormonale anticonceptie, medicijnen die per geval door de onderzoeker zijn vrijgesteld omdat het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze het farmacokinetische profiel van de onderzoeksbehandeling of de veiligheid van de proefpersoon beïnvloeden (bijv. geneesmiddelen zonder significante systemische absorptie):

    1. Geneesmiddelen op recept binnen 14 voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling;
    2. Over-the-counter (OTC)-producten en natuurlijke gezondheidsproducten (inclusief kruidengeneesmiddelen, homeopathische en traditionele medicijnen, probiotica, voedingssupplementen zoals vitamines, mineralen, aminozuren, essentiële vetzuren en eiwitsupplementen die in de sport worden gebruikt) binnen 7 dagen voorafgaand aan behandelingstoediening bestuderen, met uitzondering van incidenteel gebruik van paracetamol/paracetamol (tot 2 g per dag) en ibuprofen (tot 800 mg per dag);
    3. Depotinjectie of implantatie van een geneesmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de toediening van de studiebehandeling.
14. Levend of levend verzwakt vaccin binnen 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en levend of levend verzwakt vaccin gepland in de loop van het onderzoek.
15. COVID-19-vaccin binnen 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en binnen dag 30 ± 1 na toediening van de onderzoeksbehandeling.
16. In de afgelopen 12 maanden een chronische (> 14 opeenvolgende dagen) systemische glucocorticoïdtherapie (behalve topische, intra-articulaire en inhalatiepreparaten) hebben gekregen of een glucocorticoïdtherapie hebben gekregen binnen 30 dagen vóór de screening.
17. Behandeling ontvangen of deelnemen aan een georganiseerd programma voor gewichtsverlies dat kan leiden tot aanzienlijke gewichtstoename of -verlies binnen 3 maanden vóór de screening of gepland binnen de duur van het onderzoek.
18. Donatie van plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan de dosering. Donatie of verlies van bloed (exclusief volume afgenomen bij screening) van 50 ml tot 499 ml bloed binnen 30 dagen, of meer dan 499 ml binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling.
19. Elke reden die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek.

BOOS:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Positieve test op HIV, hepatitis B of hepatitis C gevonden tijdens medische screening.
2. Klinisch significante abnormale laboratoriumtestresultaten gevonden tijdens medische screening. Waaronder de uitsluitingscriteria voor AST, ALT en/of totaal bilirubine >2 x ULN, HbA1c > 8%, nuchtere serumglucose > 144 mg/dL (8,0 mmol/L) en/of een triglyceridenspiegel >500 mg/ dL (5,65 mmol/L).
3. Elke klinisch significante afwijking die tijdens het lichamelijk onderzoek wordt ontdekt, naar goeddunken van de onderzoekers.
4. Klinisch significante ECG-afwijkingen of afwijkingen van de vitale functies (systolische bloeddruk lager dan 90 of hoger dan 160 mmHg, diastolische bloeddruk lager dan 50 of hoger dan 95 mmHg, of hartslag lager dan 45 of hoger dan 100 bpm) bij screening.
5. Momenteel significante ziekte en operaties, binnen 4 weken voorafgaand aan de dosering.
6. Geschiedenis van chronische ziekten, zoals ziekten van neurologische, respiratoire, hematologische, immunologische, psychiatrische, gastro-intestinale, nier- en chronische aandoeningen van het urogenitale, reproductieve, musculoskeletale systeem of kankergeschiedenis.
7. Had chronische of acute pancreatitis op enig moment voorafgaand aan deelname aan de studie.
8. Persoonlijke of familiegeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC) of multipel endocrien neoplasiesyndroom type 2 (MEN2).
9. Voorgeschiedenis van nierinsufficiëntie of nierziekte en/of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 90 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockroft en Gault).
10. Geschiedenis van ketoacidose of hyperosmolaire toestand/coma.
11. Alle andere soorten diabetes behalve T2DM.
12. Behandeld met dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-remmers, glucagon-achtige peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-RA's), glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptidereceptor (GIPR)-agonisten/-antagonisten, insuline of andere orale bloedglucoseverlagende middelen behalve metformine , binnen 3 maanden voor screening.
13. Positieve urinedrugscreening of alcoholademtest bij screening of opname; positieve urine cotinine test bij opname.
14. Positieve zwangerschapstest bij screening of opname.
15. Geschiedenis van type 1 overgevoeligheid of ernstige huidbijwerking op een medicijn of op een hulpstof in de formulering; geschiedenis van significante atopie.
16. Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven.
17. Geschiedenis van significant alcoholmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening of regelmatig gebruik van alcohol binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (gemiddelde wekelijkse alcoholinname van meer dan 10 eenheden per week); ga niet akkoord met het stoppen van alcoholgebruik vanaf 24 uur voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste PK-monsterverzameling van GMA106 van het onderzoek op dag 107 ± 3. (1 eenheid = 12 oz of 360 ml bier; 5 oz of 150 ml wijn; 1,5 oz of 45 ml gedistilleerde drank).
18. Geschiedenis van aanzienlijk drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan screening; gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening; gebruik van harddrugs (zoals cocaïne, PCP, crack, opioïdderivaten waaronder heroïne en amfetaminederivaten) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
19. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie waarbij een geneesmiddel of hulpmiddel in onderzoek of op de markt is betrokken binnen 30 dagen of 5 x T1/2 (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering; toediening van een biologisch product in het kader van een klinische onderzoeksstudie binnen 90 dagen of 5 x T1/2 (wat het langst is) voorafgaand aan de dosering; gelijktijdige deelname aan een onderzoeksstudie waarbij geen geneesmiddel of hulpmiddel wordt toegediend.

20. Tijdschema's voor het gebruik van medicijnen (inclusief zelfzorggeneesmiddelen [OTC] of medicijnen op recept) worden hieronder gespecificeerd, met uitzondering van hormonale anticonceptie, medicijnen die worden gebruikt om overgewicht/obesitas comorbiditeit te behandelen (bijv. metformine, antihypertensiva, lipidenverlagende behandelingen, schildkliermedicatie, pijnstillers, middelen tegen jicht enz.), en vrijgestelde medicijnen waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze het PK-profiel van het onderzoeksgeneesmiddel of de veiligheid van de proefpersoon beïnvloeden, zoals bepaald door de onderzoeker van geval tot geval (bijv. topische geneesmiddelen zonder significante systemische absorptie):

    1. Geneesmiddelen op recept binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    2. OTC-producten (behalve producten voor pijn) en natuurlijke gezondheidsproducten (inclusief kruidenremedies, homeopathische en traditionele medicijnen, probiotica, voedingssupplementen zoals vitamines, mineralen, aminozuren, essentiële vetzuren en eiwitsupplementen die in de sport worden gebruikt) binnen 7 dagen voorafgaand aan medicijntoediening bestuderen.
    3. Depotinjectie of implantatie van het geneesmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Levend of levend verzwakt vaccin binnen 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; levend of levend verzwakt vaccin gepland gedurende de studieperiode.
22. COVID-19-vaccin binnen 14 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; COVID-19-vaccin gepland binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 107 ± 3), behalve per geval toegestaan ​​door de onderzoeker om ervoor te zorgen dat het geschikt is voor de proefpersoon om de vaccinatie te nemen.
23. In de afgelopen 12 maanden chronische (> 14 opeenvolgende dagen) systemische glucocorticoïdtherapie hebben gekregen (behalve topische, intra-articulaire en inhalatiepreparaten) of enige vorm van glucocorticoïdtherapie hebben gekregen binnen 30 dagen vóór de screening.
24. Een afslankbehandeling ondergaan of deelnemen aan een georganiseerd afslankprogramma binnen 3 maanden vóór de screening, of de afslankbehandeling of het afslankprogramma plannen binnen de onderzoeksperiode.
25. Doneer plasma binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; doneren of verliezen van 50 ml tot 499 ml bloed (exclusief volume afgenomen bij screening) binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; meer dan 499 ml bloed doneren of verliezen (exclusief volume afgenomen bij screening) binnen 56 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
26. Elke reden die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek.