促进糖尿病足溃疡伤口愈合的前列环素 (PGI2) 途径 (PGI2HEAL)
研究概览
详细说明
糖尿病足溃疡 (DFU) 是糖尿病常见且严重的并发症，与主要并发症有关。 事实上，糖尿病是非创伤性下肢截肢的主要原因，全球 2 型糖尿病患病率的上升增加了 DFU 的全球负担。 DFU 的治疗尤其具有挑战性。 除了病因学措施外，足部溃疡的局部治疗主要依靠伤口清创和敷料。 基本的补充措施包括压力卸载和感染控制。 然而，尽管有这些治疗方法，并发症还是经常发生，强调需要新的治疗方法。
微循环在组织存活中起着关键作用，几种经典途径解释了高血糖如何损害微血管。 越来越多的证据表明，PGI2 通路在糖尿病中失调，从而导致微血管功能障碍。 除了其血管扩张作用外，最近的数据还揭示了 PGI2 在血管生成中的主要作用。 在皮肤中，PGI2 在调节成纤维细胞和角质细胞迁移和增殖中的作用可能会增强这种愈合作用。
在过去的几十年中，对患有溃疡的糖尿病患者的研究表明，皮肤微循环存在许多结构和功能异常，支持其在 DFUs 病理生理学中的关键作用。 然而，糖尿病患者皮肤内皮功能障碍的详细机制在很大程度上仍未在体内探索。 更好地了解糖尿病足微血管变化的特异性对于开发满足这一紧迫临床需求的新疗法至关重要。
目标是
- 探索 PGI2 通路在皮肤微血管反应性、健康受试者和患有或不患有 DFU 的糖尿病患者中的作用
- 确定 COX-1 和 COX-2 在皮肤电流诱导的血管舒张 (CIV) 中的作用，在健康受试者和有或没有 DFU 的糖尿病患者中。
- 确定感觉神经在皮肤 CIV、健康受试者和有或没有 DFU 的糖尿病患者中的参与。
- 比较健康受试者和患有和不患有 DFU 的糖尿病患者之间 IP 受体的功能。
- 确定一氧化氮 (NO) 和环氧二十碳三烯酸 (EET) 通路在皮肤 CIV、健康受试者和伴有和不伴有 DFU 的糖尿病患者中的作用。
- 评估 PGI2 通路不同成分在健康受试者和患有或不患有 DFU 的糖尿病患者皮肤中的皮肤表达。
- 评估 PGI2 通路对体外细胞迁移的作用
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Matthieu Roustit, pharmD, PhD
- 电话号码：+33-476-769-260
- 邮箱：MRoustit@chu-grenoble.fr
研究联系人备份
- 姓名：Alicia Guigui, pharmD,
- 电话号码：+33-476-765-820
- 邮箱：aguigui@chu-grenoble.fr
学习地点
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Grenoble、法国、38000
- 招聘中
- CHU Grenoble Alpes Centre d'investigation clinique
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接触：
- Roustit
- 邮箱：mroustit@chu-grenoble.fr
-
接触：
- paris
- 邮箱：aparis@chu-grenoble.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
第 1、2、3、4 组：
- 签署知情同意书
- 加入社会保障保险或社会保障保险受益人
- 年满 18 岁
第一组：健康志愿者：
- 无所有急性和慢性病理
第 2 组：无 DFU 的糖尿病患者：
-符合美国糖尿病协会（ADA）标准的2型糖尿病患者，无DFU或有DFU病史
第 3 组：患有 DFU 或近期 DFU 病史（最近两年内发生）的糖尿病患者：
-根据美国糖尿病协会 (ADA) 的标准患有 2 型糖尿病的患者： 一种或多种活动性 1A、1C、2A 或 2C 级（德克萨斯大学糖尿病足分类）微血管或混合病因的足部溃疡；或近期（<2 年）微血管或混合病因足部溃疡病史。
第 4 组（收集足部皮肤活检样本以解决次要目标）：
-根据美国糖尿病协会（ADA）的标准，患有神经病变和 DFU 的 2 型糖尿病患者正在接受下肢皮肤溃疡手术（例如 脚趾截肢）。
排除标准
第 1、2 和 3 组：
- 导致高渗性昏迷或酮症酸中毒的不稳定糖尿病，和/或在过去 3 个月内记录的 HbA1c 增加或减少超过 2.0%。
- 脚踝上方存在糖尿病周围神经病变，定义为神经病变残疾评分的四种刺激中至少两种的评分 >3（即 针刺感、轻触、振动和温度感知）(37)。
- 伤口感染，在过去 15 天内接受过抗生素治疗。
- 下肢严重缺血，定义为与脚踝压力 <70 mmHg 相关的静息腿痛。
- 对曲前列环素、氟康唑、其他唑类化合物、L-NMMA、酮咯酸、美洛昔康或任何 NSAID 或乙酰水杨酸、利多卡因（或任何具有酰胺键的局部麻醉剂）或其赋形剂的超敏反应史
- 哮喘、鼻炎、鼻息肉、血管性水肿、荨麻疹或因服用乙酰水杨酸或任何非甾体抗炎药引起的任何其他过敏反应的病史
- 肺静脉闭塞病 (PVOD)
- 卟啉症
- 高钾血症
- 活动性或未控制的心血管疾病如下： 心肌梗塞或心绞痛发生在前 6 个月内；严重的缺血性心脏病；心律失常（不受控制、有症状、需要治疗或危及生命）；充血性心力衰竭，或药物无法控制的失代偿性心力衰竭；过去 3 个月内中风或短暂性脑缺血发作；未控制的高血压：收缩压（SBP）> 180 mmHg 或舒张压（DBP）> 105 mmHg（访视期间有 2 次异常读数） 瓣膜性心脏病
- 入组时患有严重肝病（Child-Pugh C）
- 肾脏疾病（肌酐 >2 mg/dL 和/或估计的肾小球滤过率 (GFR) <30 mL/min，有透析史）
- 活动性消化性溃疡病，近期胃肠道出血或穿孔，或消化性溃疡病或胃肠道出血或穿孔的病史，服用非甾体抗炎药
- 脑内或消化道出血、止血障碍或任何可能导致出血的临床状态
- 慢性静脉疾病定义为临床-病因学-解剖学-病理生理学 (CEAP) 分类的 4a 和 4b 期
- 皮肤状况被研究者认为与皮肤活检和皮肤微透析不相容
- 坏死性血管性皮炎病史
- 在过去 6 个月内外伤或任何可能导致出血的临床事件
- 与己酮可可碱、抗凝血剂、丙磺舒、已知可延长 QT 间期的药物或乙酰水杨酸的抗炎或镇痛剂量同时进行治疗
- 如果同时使用非甾体抗炎药治疗，参与者必须在入组前 1 周停药
- 怀孕或哺乳
- 具有生育潜力的女性，定义为能够怀孕且未使用高效避孕措施的绝经前女性。 有效的节育方法包括：口服、植入或贴片激素避孕；宫内节育器；禁欲和外出；输卵管结扎术;输精管切除术。
第 1、2、3 和 4 组：
- 参与另一项介入临床研究的参与者
- 被司法命令剥夺自由的人
- 受监护人或监管人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：基础科学
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：第一组：健康受试者
15名健康受试者，无糖尿病
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CIV 将应用于所有微透析纤维：一种灌注生理盐水，一种灌注优先 COX-1 阻滞剂；一个灌注了优先的 COX-2 阻滞剂。 CIV 将在以下条件下应用于所有纤维：一根灌注盐水，一根灌注氟康唑和 L-NMMA，最后一根灌注利多卡因。透析液收集将在每次 CIV 后进行：真皮 PGI2 代谢物（6-ketoPGF1α ) 和其他 COX 依赖性前列腺素或代谢物（例如 11-脱氢 TXB2) 将收集在透析液中并进行量化。 最后一个条件后一小时，曲前列尼将灌注到所有纤维上。
将建议进行皮肤活检。
它将在小腿内侧（内侧腓肠肌）上进行，距离足部适当的距离
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其他：第2组：无溃疡的糖尿病
无足溃疡的II型糖尿病患者15例
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CIV 将应用于所有微透析纤维：一种灌注生理盐水，一种灌注优先 COX-1 阻滞剂；一个灌注了优先的 COX-2 阻滞剂。 CIV 将在以下条件下应用于所有纤维：一根灌注盐水，一根灌注氟康唑和 L-NMMA，最后一根灌注利多卡因。透析液收集将在每次 CIV 后进行：真皮 PGI2 代谢物（6-ketoPGF1α ) 和其他 COX 依赖性前列腺素或代谢物（例如 11-脱氢 TXB2) 将收集在透析液中并进行量化。 最后一个条件后一小时，曲前列尼将灌注到所有纤维上。
将建议进行皮肤活检。
它将在小腿内侧（内侧腓肠肌）上进行，距离足部适当的距离
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其他：第 3 组：患有活动性溃疡或 <2 岁的糖尿病
15 名患有 II 型糖尿病并伴有足部溃疡的患者（活动期或 <2 年）
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CIV 将应用于所有微透析纤维：一种灌注生理盐水，一种灌注优先 COX-1 阻滞剂；一个灌注了优先的 COX-2 阻滞剂。 CIV 将在以下条件下应用于所有纤维：一根灌注盐水，一根灌注氟康唑和 L-NMMA，最后一根灌注利多卡因。透析液收集将在每次 CIV 后进行：真皮 PGI2 代谢物（6-ketoPGF1α ) 和其他 COX 依赖性前列腺素或代谢物（例如 11-脱氢 TXB2) 将收集在透析液中并进行量化。 最后一个条件后一小时，曲前列尼将灌注到所有纤维上。
将建议进行皮肤活检。
它将在小腿内侧（内侧腓肠肌）上进行，距离足部适当的距离
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其他：第4组：患有2型糖尿病、神经病变和DFU接受下肢治疗的患者
患有 2 型糖尿病合并神经病变和 DFU 并因皮肤溃疡而接受下腰部手术的患者
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将收集来自伤口周围区域的未溃疡皮肤。
这些患者不会接受本协议中包含的所有程序。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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探索皮肤微血管反应性中的 PGI2 通路
大体时间：第一天
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比较使用激光散斑对比成像 (LSCI) 在小腿上测量的皮肤灌注，并表示为任意灌注单位，响应局部阴极电流应用，三组之间
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第一天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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COX-1 和 2 参与皮肤电流诱导的血管舒张
大体时间：第一天
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1. 在三组之间使用皮肤微透析局部输注酮咯酸（COX-1 阻滞剂）和美洛昔康（COX-2 阻滞剂）期间，对小腿 LSCI 测量的皮肤灌注进行比较，以响应局部电流应用。
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第一天
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感觉神经参与皮肤电流诱导的血管舒张
大体时间：第一天
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2. 比较在局部输注利多卡因后，在小腿上用 LSCI 测量的皮肤灌注，以响应局部电流应用，在局部输注利多卡因后，三组之间。
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第一天
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IP受体功能
大体时间：第一天
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3. 比较使用 LSCI 在小腿上测量的皮肤灌注，以响应三组之间使用皮肤微透析的曲前列环素的皮内输注。
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第一天
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NO et EETs 通路参与皮肤电流诱导的血管舒张
大体时间：第一天
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4. 在使用皮肤微透析局部输注 NG-单甲基-L-精氨酸 (L-NMMA) 和氟康唑期间，在小腿上使用 LSCI 测量的皮肤灌注的比较，响应于局部电流应用，三组之间。
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第一天
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PGI2通路不同成分在皮肤中的表达：PTGS1/2
大体时间：第一天
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5. 糖尿病、神经病变、DFU患者三组及第四组足部皮肤活检小腿皮肤前列腺素-内过氧化物合酶（PTGS1/2（COX1/2））表达的比较下肢手术。
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第一天
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PGI2通路不同成分在皮肤中的表达：PTGIS
大体时间：第一天
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5. 糖尿病、神经病变、DFU下肢手术患者小腿皮肤PTGIS(CYP8A1)表达的比较，三组与第四组足部皮肤活检。
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第一天
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PGI2通路不同成分在皮肤中的表达：PTGIR
大体时间：第一天
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5.三组糖尿病、神经病变和DFU下肢手术患者足部皮肤活检组织和第四组小腿皮肤PTGIR（IP-受体）表达的比较。
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第一天
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PGI2通路不同成分在皮肤中的表达：TBXA2R
大体时间：第一天
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5. 糖尿病、神经病变、DFU下肢手术患者小腿皮肤TXA2R(TP-receptor)表达的比较，三组与第四组足部皮肤活检。
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第一天
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PGI2通路对体外细胞迁移的作用
大体时间：第一天
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6. 在受伤的 3D 皮肤等效物上观察到细胞迁移，该等效物由从三组和第四组接受下肢手术的患者收集的细胞制成。
成纤维细胞和角质形成细胞在 3D 重建皮肤模型上的迁移。
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第一天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Knebel SM, Sprague RS, Stephenson AH. Prostacyclin receptor expression on platelets of humans with type 2 diabetes is inversely correlated with hemoglobin A1c levels. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Jan-Mar;116-117:131-5. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2014.12.002. Epub 2015 Jan 21.
- Gohin S, Sigaudo-Roussel D, Conjard-Duplany A, Dubourg L, Saumet JL, Fromy B. What can current stimulation tell us about the vascular function of endogenous prostacyclin in healthy rat skin in vivo? J Invest Dermatol. 2011 Jan;131(1):237-44. doi: 10.1038/jid.2010.267. Epub 2010 Sep 9.
- Gibbons CH, Freeman R, Veves A. Diabetic neuropathy: a cross-sectional study of the relationships among tests of neurophysiology. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2629-34. doi: 10.2337/dc10-0763. Epub 2010 Aug 30.
- Hellmann M, Roustit M, Gaillard-Bigot F, Cracowski JL. Cutaneous iontophoresis of treprostinil, a prostacyclin analog, increases microvascular blood flux in diabetic malleolus area. Eur J Pharmacol. 2015 Jul 5;758:123-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.066. Epub 2015 Apr 3.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 38RC18.314
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IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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