Prostaciclina (PGI2) Caminho para Melhorar a Cicatrização de Feridas em Úlceras de Pé Diabético (PGI2HEAL)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
As úlceras do pé diabético (UPDs) são uma complicação comum e grave do diabetes mellitus e estão associadas a grande morbidade. De fato, o diabetes é a principal causa de amputação não traumática de membros inferiores, e o aumento da prevalência de diabetes tipo 2 em todo o mundo aumenta a carga global de DFUs. O tratamento de DFUs é particularmente desafiador. Além das medidas etiológicas, o tratamento local das úlceras nos pés baseia-se principalmente no desbridamento da ferida e curativos. Medidas complementares essenciais incluem alívio de pressão e controle de infecções. No entanto, apesar destes tratamentos, as complicações são frequentes, reforçando a necessidade de novos tratamentos.
A microcirculação tem papel fundamental na sobrevivência dos tecidos, e várias vias clássicas explicam como a hiperglicemia danifica os microvasos. Há evidências crescentes de que a via PGI2 está desregulada no diabetes, o que contribui para a disfunção microvascular. Além de seu efeito vasodilatador, dados recentes revelaram o papel principal do PGI2 na angiogênese. Na pele, tal efeito na cicatrização pode ser potencializado pelo papel do PGI2 na regulação da migração e proliferação de fibroblastos e queratinócitos.
Nas últimas décadas, estudos em pacientes diabéticos com úlceras mostraram inúmeras anormalidades estruturais e funcionais da microcirculação cutânea, corroborando seu papel crítico na fisiopatologia das DFUs. No entanto, os mecanismos detalhados subjacentes à disfunção endotelial na pele de pacientes diabéticos permanecem amplamente inexplorados in vivo. Uma melhor compreensão das especificidades das alterações microvasculares no pé diabético é essencial para o desenvolvimento de novos tratamentos para esta necessidade clínica premente.
Os objetivos são
- explorar o papel da via PGI2 na reatividade microvascular da pele, em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos com e sem DFU
- Determinar o envolvimento de COX-1 e COX-2 na vasodilatação cutânea induzida por corrente (CIV), em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos com e sem DFU.
- Determinar o envolvimento de nervos sensitivos em CIV cutânea, em indivíduos saudáveis e em pacientes diabéticos com e sem DFU.
- Comparar a função do receptor IP entre indivíduos saudáveis e diabéticos com e sem DFU.
- Determinar o envolvimento da via do óxido nítrico (NO) e dos ácidos epoxieicosatrienóicos (EETs) na CIV cutânea, em indivíduos saudáveis e em diabéticos com e sem DFU.
- Avaliar a expressão cutânea dos diferentes componentes da via PGI2 na pele de indivíduos saudáveis e diabéticos com e sem DFU.
- Avaliar o papel da via PGI2 na migração celular in vitro
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Matthieu Roustit, pharmD, PhD
- Número de telefone: +33-476-769-260
- E-mail: MRoustit@chu-grenoble.fr
Estude backup de contato
- Nome: Alicia Guigui, pharmD,
- Número de telefone: +33-476-765-820
- E-mail: aguigui@chu-grenoble.fr
Locais de estudo
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-
-
Grenoble, França, 38000
- Recrutamento
- CHU Grenoble Alpes Centre d'investigation clinique
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Contato:
- Roustit
- E-mail: mroustit@chu-grenoble.fr
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Contato:
- paris
- E-mail: aparis@chu-grenoble.fr
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Grupos 1,2,3,4:
- Consentimento informado assinado
- Inscrito no seguro de segurança social ou beneficiário do seguro de segurança social
- Com 18 anos ou mais
Grupo 1: voluntários saudáveis:
-Livre de todas as patologias agudas e crônicas
Grupo 2: diabéticos sem DFU:
-Pacientes com diabetes tipo 2 de acordo com os critérios da American Diabetes Association (ADA), sem DFU ou história de DFU
Grupo 3: pacientes diabéticos com DFU ou história recente de DFU (ocorrida nos últimos dois anos):
-Pacientes com diabetes tipo 2 segundo os critérios da American Diabetes Association (ADA) com: Uma ou mais úlceras ativas grau 1A, 1C, 2A ou 2C (Classificação do Pé Diabético da Universidade do Texas) de etiologia microvascular ou mista; Ou uma história recente (<2 anos) de úlcera no pé de etiologia microvascular ou mista.
Grupo 4 (para coletar amostras de biópsias de pele do pé para abordar objetivos secundários):
-Pacientes com diabetes tipo 2 de acordo com os critérios da American Diabetes Association (ADA), com neuropatia e DFU submetidos a cirurgia de membro inferior para úlcera de pele (ex. amputação de dedo do pé).
Critério de exclusão
Grupos 1, 2 e 3:
- Diabetes instável que resultou em coma hiperosmolar ou cetoacidose e/ou aumento ou diminuição documentada na HbA1c de mais de 2,0% nos últimos 3 meses.
- Presença de neuropatia periférica diabética acima do tornozelo, definida como uma pontuação > 3 de pelo menos dois dos quatro estímulos do Escore de Incapacidade de Neuropatia (ou seja, sensação de alfinetada, toque leve, vibração e percepção de temperatura) (37).
- Ferida infectada, tratada com antibióticos nos últimos 15 dias.
- Isquemia crítica do membro inferior, definida como dor na perna em repouso associada a pressão no tornozelo < 70 mmHg.
- História de reação de hipersensibilidade a treprostinil, fluconazol, outros compostos azólicos, L-NMMA, cetorolaco, meloxicam ou quaisquer AINEs ou ácido acetilsalicílico, lidocaína (ou qualquer anestésico local com ligação amida) ou seus excipientes
- Histórico de asma, rinite, pólipos nasais, angioedema, urticária ou qualquer outra reação alérgica devido ao ácido acetilsalicílico ou a qualquer AINE.
- Doença pulmonar veno-oclusiva (DPVO)
- porfiria
- hipercalemia
- Doença cardiovascular ativa ou não controlada como segue: Infarto do miocárdio ou angina nos últimos 6 meses; doença cardíaca isquêmica grave; Arritmia (descontrolada, sintomática, que requer tratamento ou com risco de vida); Insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca descompensada não controlada clinicamente; AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 3 meses; Hipertensão não controlada: pressão arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 105 mmHg (2 leituras anormais durante a visita) Doença cardíaca valvular
- Doença hepática grave (Child-Pugh C) no momento da inscrição
- Doença renal (creatinina >2 mg/dL e/ou taxa de filtração glomerular estimada (GFR) <30 mL/min, história de diálise)
- Úlcera péptica ativa, sangramento ou perfuração gastrintestinal recente ou história de úlcera péptica ou sangramento ou perfuração gastrintestinal com AINEs
- Hemorragia intracerebral ou gastrointestinal, distúrbio de hemostasia ou qualquer quadro clínico que possa levar a sangramento
- Doença venosa crônica definida como estágio 4a e 4b da classificação Clínica-Etiológica-Anatomo-Patofisiológica (CEAP)
- Condição cutânea considerada incompatível com biópsia de pele e microdiálise dérmica pelo investigador
- História de angiodermatite necrótica
- Trauma ou qualquer evento clínico suscetível de ser responsável por hemorragia nos últimos 6 meses
- Tratamento concomitante com pentoxifilina, anticoagulantes, probenecida, medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou dose anti-inflamatória ou analgésica de ácido acetilsalicílico
- Se o tratamento concomitante com AINEs, os participantes devem ser interrompidos 1 semana antes da inclusão
- Gravidez ou lactação
- Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar e que não usam uma forma altamente eficaz de controle de natalidade. Métodos eficazes de controle de natalidade incluem: contracepção hormonal oral, implantada ou em adesivo; dispositivo intrauterino; abstinência e exteriorização; laqueadura tubária; vasectomia.
Grupos 1,2,3 e 4:
- Participante envolvido em outro estudo clínico intervencionista
- Pessoa privada de liberdade por ordem judicial
- Pessoa sob tutela ou curatela
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: Grupo 1: sujeito saudável
15 sujeitos saudáveis sem diabetes
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CIV será aplicado sobre todas as fibras de microdiálise: uma perfundida com solução salina, uma perfundida com um bloqueador COX-1 preferencial; e um perfundido com um bloqueador COX-2 preferencial. O CIV será aplicado sobre todas as fibras nas seguintes condições: um perfundido com solução salina, um perfundido com fluconazol e L-NMMA e o último perfundido com lidocaína. A coleta do dialisato será realizada após cada CIV: metabólito dérmico PGI2 (6-ketoPGF1α ) e outros prostanóides ou metabólitos dependentes de COX (p. 11-dehidroTXB2) serão coletados no fluido dialisante e quantificados. Uma hora após a última condição, o treprostinil será perfundido em todas as fibras.
A biópsia de pele será proposta.
Será realizada na panturrilha superior interna (gastrocnêmio medial), a uma distância razoável do pé
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Outro: Grupo 2: diabetes sem úlcera
15 pacientes com diabetes tipo II e sem úlcera no pé
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CIV será aplicado sobre todas as fibras de microdiálise: uma perfundida com solução salina, uma perfundida com um bloqueador COX-1 preferencial; e um perfundido com um bloqueador COX-2 preferencial. O CIV será aplicado sobre todas as fibras nas seguintes condições: um perfundido com solução salina, um perfundido com fluconazol e L-NMMA e o último perfundido com lidocaína. A coleta do dialisato será realizada após cada CIV: metabólito dérmico PGI2 (6-ketoPGF1α ) e outros prostanóides ou metabólitos dependentes de COX (p. 11-dehidroTXB2) serão coletados no fluido dialisante e quantificados. Uma hora após a última condição, o treprostinil será perfundido em todas as fibras.
A biópsia de pele será proposta.
Será realizada na panturrilha superior interna (gastrocnêmio medial), a uma distância razoável do pé
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Outro: Grupo 3: diabetes com úlcera ativa ou <2 anos
15 pacientes com diabetes tipo II e com úlcera no pé (ativos ou <2 anos)
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CIV será aplicado sobre todas as fibras de microdiálise: uma perfundida com solução salina, uma perfundida com um bloqueador COX-1 preferencial; e um perfundido com um bloqueador COX-2 preferencial. O CIV será aplicado sobre todas as fibras nas seguintes condições: um perfundido com solução salina, um perfundido com fluconazol e L-NMMA e o último perfundido com lidocaína. A coleta do dialisato será realizada após cada CIV: metabólito dérmico PGI2 (6-ketoPGF1α ) e outros prostanóides ou metabólitos dependentes de COX (p. 11-dehidroTXB2) serão coletados no fluido dialisante e quantificados. Uma hora após a última condição, o treprostinil será perfundido em todas as fibras.
A biópsia de pele será proposta.
Será realizada na panturrilha superior interna (gastrocnêmio medial), a uma distância razoável do pé
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Outro: Grupo 4: Pacientes com diabetes tipo 2, neuropatia e DFU submetidos a tratamento de membros inferiores
Pacientes com diabetes tipo 2 e neuropatia e DFU submetidos à cirurgia do pulmão inferior para úlcera de pele
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A pele não ulcerada da área perilesional será coletada.
Esses pacientes não serão submetidos a todos os procedimentos incluídos neste protocolo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Explorando a via da PGI2 na reatividade microvascular da pele
Prazo: Dia 1
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Comparação da perfusão da pele medida com laser speckle contrast imaging (LSCI) na panturrilha e expressa como unidades de perfusão arbitrárias, em resposta à aplicação de corrente catódica local, entre os três grupos
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Dia 1
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Envolvimento de COX-1 e 2 na vasodilatação cutânea induzida por corrente
Prazo: Dia 1
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1. Comparação da perfusão cutânea medida com LSCI na panturrilha, em resposta à aplicação de corrente local, durante infusão local de cetorolaco (bloqueador COX-1) e meloxicam (bloqueador COX-2), usando microdiálise cutânea, entre os três grupos.
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Dia 1
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Envolvimento de nervos sensoriais na vasodilatação cutânea induzida por corrente
Prazo: Dia 1
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2. Comparação da perfusão cutânea medida com LSCI na panturrilha, em resposta à aplicação de corrente local, após infusão local de lidocaína, entre os três grupos.
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Dia 1
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Função do receptor IP
Prazo: Dia 1
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3. Comparação da perfusão cutânea medida com LSCI na panturrilha, em resposta à infusão intradérmica de treprostinil por microdiálise cutânea, entre os três grupos.
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Dia 1
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Envolvimento das vias NO e EETs na vasodilatação cutânea induzida por corrente
Prazo: Dia 1
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4. Comparação da perfusão cutânea medida com LSCI na panturrilha, em resposta à aplicação local de corrente, durante infusão local de NG-Monometil-L-arginina (L-NMMA) e fluconazol usando microdiálise cutânea, entre os três grupos.
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Dia 1
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Expressão de diferentes componentes da via PGI2 na pele: PTGS1/2
Prazo: Dia 1
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5. Comparação da expressão de Prostaglandina-endoperóxido sintase (PTGS1/2 (COX1/2)), na pele da panturrilha, entre os três grupos e um quarto grupo de biópsias de pele do pé de pacientes com diabetes, neuropatia e DFU submetidos cirurgia de membros inferiores.
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Dia 1
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Expressão de diferentes componentes da via PGI2 na pele: PTGIS
Prazo: Dia 1
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5. Comparação da expressão de PTGIS (CYP8A1) na pele da panturrilha, entre os três grupos e um quarto grupo de biópsias de pele do pé de pacientes com diabetes, neuropatia e DFU submetidos a cirurgia de membros inferiores.
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Dia 1
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Expressão de diferentes componentes da via PGI2 na pele: PTGIR
Prazo: Dia 1
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5. Comparação da expressão de PTGIR (receptor IP) na pele da panturrilha, entre os três grupos e um quarto grupo de biópsias de pele do pé de pacientes com diabetes, neuropatia e DFU submetidos a cirurgia de membros inferiores.
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Dia 1
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Expressão de diferentes componentes da via PGI2 na pele: TBXA2R
Prazo: Dia 1
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5. Comparação da expressão de TXA2R (TP-receptor) na pele da panturrilha, entre os três grupos e um quarto grupo de biópsias de pele do pé de pacientes com diabetes, neuropatia e DFU submetidos à cirurgia de membros inferiores.
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Dia 1
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papel da via PGI2 na migração celular in vitro
Prazo: Dia 1
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6. Migração celular observada em equivalentes de pele 3D feridos feitos a partir de células coletadas dos três grupos e de um quarto grupo de pacientes submetidos à cirurgia de membros inferiores.
Migração de fibroblastos e queratinócitos em modelos de pele reconstruídos em 3D.
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Dia 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Knebel SM, Sprague RS, Stephenson AH. Prostacyclin receptor expression on platelets of humans with type 2 diabetes is inversely correlated with hemoglobin A1c levels. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Jan-Mar;116-117:131-5. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2014.12.002. Epub 2015 Jan 21.
- Gohin S, Sigaudo-Roussel D, Conjard-Duplany A, Dubourg L, Saumet JL, Fromy B. What can current stimulation tell us about the vascular function of endogenous prostacyclin in healthy rat skin in vivo? J Invest Dermatol. 2011 Jan;131(1):237-44. doi: 10.1038/jid.2010.267. Epub 2010 Sep 9.
- Gibbons CH, Freeman R, Veves A. Diabetic neuropathy: a cross-sectional study of the relationships among tests of neurophysiology. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2629-34. doi: 10.2337/dc10-0763. Epub 2010 Aug 30.
- Hellmann M, Roustit M, Gaillard-Bigot F, Cracowski JL. Cutaneous iontophoresis of treprostinil, a prostacyclin analog, increases microvascular blood flux in diabetic malleolus area. Eur J Pharmacol. 2015 Jul 5;758:123-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.066. Epub 2015 Apr 3.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Doenças Metabólicas
- Doenças de pele
- Doenças do Sistema Endócrino
- Angiopatias Diabéticas
- Úlcera de perna
- Úlcera de pele
- Complicações do Diabetes
- Diabetes Mellitus
- Neuropatias diabéticas
- Doenças dos pés
- Diabetes Mellitus, Tipo 2
- Pé diabético
- Úlcera do pé
Outros números de identificação do estudo
- 38RC18.314
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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