糖尿病性足潰瘍の創傷治癒を促進するプロスタサイクリン (PGI2) 経路 (PGI2HEAL)
調査の概要
詳細な説明
糖尿病性足潰瘍 (DFU) は、真性糖尿病の一般的で深刻な合併症であり、主要な罹患率と関連しています。 実際、糖尿病は非外傷性下肢切断の主な原因であり、世界中で 2 型糖尿病の有病率が上昇しているため、DFU の世界的な負担が増加しています。 DFU の治療は特に困難です。 病因学的対策に加えて、足潰瘍の局所療法は、主に創傷のデブリドマンと包帯に依存しています。 必須の補完的な対策には、圧力負荷の軽減と感染管理が含まれます。 しかし、これらの治療法にもかかわらず、合併症が頻繁に発生し、新しい治療法の必要性が強調されています。
微小循環は組織の生存に重要な役割を果たしており、高血糖が微小血管にどのように損傷を与えるかは、いくつかの古典的な経路によって説明されています。 糖尿病では PGI2 経路が調節不全であり、微小血管機能障害の一因となっているという証拠が増えています。 その血管拡張効果に加えて、最近のデータは、血管新生における PGI2 の主要な役割を明らかにしました。 皮膚では、線維芽細胞とケラチノサイトの移動と増殖の調節におけるPGI2の役割によって、治癒に対するそのような効果が強化される可能性があります。
過去数十年間、潰瘍のある糖尿病患者を対象とした研究により、皮膚微小循環の構造的および機能的異常が多数示され、DFU の病態生理学におけるその重要な役割が支持されています。 しかし、糖尿病患者の皮膚における内皮機能障害の根底にある詳細なメカニズムは、in vivo でほとんど解明されていません。 糖尿病性足の微小血管変化の特異性をよりよく理解することは、この差し迫った臨床的ニーズに対する新しい治療法を開発するために不可欠です。
目標は
- 皮膚の微小血管反応性、健康な被験者、およびDFUの有無にかかわらず糖尿病患者におけるPGI2経路の役割を調査する
- 皮膚電流誘発性血管拡張 (CIV) における COX-1 および COX-2 の関与を、健常者および DFU の有無にかかわらず糖尿病患者で決定すること。
- 皮膚CIV、健康な被験者、およびDFUの有無にかかわらず糖尿病患者における感覚神経の関与を決定する。
- 健常者と糖尿病患者の IP 受容体の機能を DFU の有無で比較します。
- 皮膚CIV、健康な被験者、およびDFUの有無にかかわらず糖尿病患者における一酸化窒素（NO）およびエポキシエイコサトリエン酸（EET）経路の関与を決定する。
- DFU の有無にかかわらず、健常者および糖尿病患者の皮膚における PGI2 経路のさまざまな成分の皮膚発現を評価すること。
- in vitro での細胞遊走における PGI2 経路の役割を評価する
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Matthieu Roustit, pharmD, PhD
- 電話番号：+33-476-769-260
- メール：MRoustit@chu-grenoble.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Alicia Guigui, pharmD,
- 電話番号：+33-476-765-820
- メール：aguigui@chu-grenoble.fr
研究場所
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Grenoble、フランス、38000
- 募集
- CHU Grenoble Alpes Centre d'investigation clinique
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コンタクト：
- Roustit
- メール：mroustit@chu-grenoble.fr
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コンタクト：
- paris
- メール：aparis@chu-grenoble.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
グループ 1、2、3、4:
- インフォームドコンセントに署名
- 社会保障保険加入者または社会保障保険受給者
- 18歳以上
グループ 1: 健康なボランティア:
-すべての急性および慢性の病状から解放されます
グループ 2: DFU のない糖尿病患者:
-米国糖尿病協会（ADA）の基準による2型糖尿病の患者で、DFUまたはDFUの病歴がない
グループ 3: DFU または最近の DFU の既往がある糖尿病患者 (過去 2 年以内に発生):
-米国糖尿病協会（ADA）の基準による2型糖尿病の患者：1つ以上の活動性グレード1A、1C、2Aまたは2C（糖尿病性足のテキサス大学分類）微小血管または混合病因の足潰瘍;または、微小血管または混合病因の足潰瘍の最近の病歴（2年未満）。
グループ 4 (二次的な目的に対処するために足の皮膚生検のサンプルを収集するため):
- 米国糖尿病協会 (ADA) の基準による 2 型糖尿病患者で、皮膚潰瘍のために下肢手術を受けている神経障害および DFU (例: つま先切断）。
除外基準
グループ 1、2、および 3:
- -高浸透圧性昏睡またはケトアシドーシスを引き起こした不安定な糖尿病、および/または過去3か月以内にHbA1cの2.0％を超える増加または減少が記録されている。
- -足首の上の糖尿病性末梢神経障害の存在。神経障害障害スコアの4つの刺激のうち少なくとも2つのスコア> 3として定義されます（つまり、 針刺し感覚、軽いタッチ、振動、および温度知覚) (37)。
- 過去15日間に抗生物質で治療された感染した傷。
- -足首の圧力が70 mmHg未満に関連する安静時の脚の痛みとして定義される、下肢の重篤な虚血。
- -トレプロスチニル、フルコナゾール、他のアゾール化合物、L-NMMA、ケトロラク、メロキシカム、またはNSAIDまたはアセチルサリチル酸、リドカイン（またはアミド結合を有する局所麻酔薬）、またはそれらの賦形剤に対する過敏症反応の病歴
- 喘息、鼻炎、鼻ポリープ、血管浮腫、蕁麻疹の発疹、またはアセチルサリチル酸またはNSAIDの服用によるその他のアレルギー反応の病歴
- 肺静脈閉塞症 (PVOD)
- ポルフィリン症
- 高カリウム血症
- -次のような活動性または制御されていない心血管疾患：過去6か月以内の心筋梗塞または狭心症;重度の虚血性心疾患;不整脈（制御不能、症候性、治療が必要、または生命を脅かす）;うっ血性心不全、または医学的に制御されていない非代償性心不全; -過去3か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作;コントロールされていない高血圧: 収縮期血圧 (SBP) > 180 mmHg または拡張期血圧 (DBP) > 105 mmHg (訪問中に 2 回の異常測定値) 心臓弁膜症
- -登録時の重度の肝疾患（Child-Pugh C）
- -腎疾患（クレアチニン> 2 mg / dLおよび/または推定糸球体濾過率（GFR）< 30 mL /分、透析歴）
- -活動的な消化性潰瘍疾患、最近の消化管出血または穿孔、または消化性潰瘍疾患または消化管出血またはNSAIDによる穿孔の病歴
- 脳内または消化管出血、止血障害、または出血につながる可能性のあるあらゆる臨床状態
- -臨床病因学-解剖学-病態生理学（CEAP）分類のステージ4aおよび4bとして定義された慢性静脈疾患
- -研究者が皮膚生検および皮膚マイクロダイアリシスに適合しないと判断した皮膚の状態
- 壊死性血管皮膚炎の病歴
- -外傷または出血の原因となる可能性のある臨床イベント 過去6か月以内
- ペントキシフィリン、抗凝固剤、プロベネシド、QT間隔を延長することが知られている医薬品、またはアセチルサリチル酸の抗炎症または鎮痛用量による併用治療
- NSAIDとの併用治療の場合、参加者は含める1週間前に中止する必要があります
- 妊娠または授乳
- 出産の可能性があり、妊娠することができる閉経前の女性として定義され、非常に効果的な避妊法を使用していない女性。 効果的な避妊法には、経口、インプラントまたはパッチホルモン避妊法が含まれます。子宮内避妊器具;禁欲と外道;卵管結紮;精管切除。
グループ 1、2、3、および 4:
- -別の介入臨床研究に関与している参加者
- 司法命令により自由を剥奪された者
- 後見人または保佐人
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：グループ 1 : 健康な被験者
糖尿病のない健康な被験者15名
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CIV は、すべてのマイクロダイアリシス繊維に適用されます。そして、優先的なCOX-2ブロッカーで灌流されたもの。 CIV は、次の条件ですべての繊維に適用されます: 生理食塩水で灌流 1 つ、フルコナゾールと L-NMMA で灌流 1 つ、リドカインで灌流最後の 1 つ。 ) およびその他の COX 依存性プロスタノイドまたは代謝物 (例: 11-dehydroTXB2) は透析液中に回収され、定量化されます。 最後の状態から 1 時間後、トレプロスチニルはすべての繊維に灌流されます。
皮膚生検が提案されます。
内側の上ふくらはぎ（内側腓腹筋）で、足から適度な距離で実行されます
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他の：グループ 2 : 潰瘍を伴わない糖尿病
足部潰瘍のない II 型糖尿病患者 15 名
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CIV は、すべてのマイクロダイアリシス繊維に適用されます。そして、優先的なCOX-2ブロッカーで灌流されたもの。 CIV は、次の条件ですべての繊維に適用されます: 生理食塩水で灌流 1 つ、フルコナゾールと L-NMMA で灌流 1 つ、リドカインで灌流最後の 1 つ。 ) およびその他の COX 依存性プロスタノイドまたは代謝物 (例: 11-dehydroTXB2) は透析液中に回収され、定量化されます。 最後の状態から 1 時間後、トレプロスチニルはすべての繊維に灌流されます。
皮膚生検が提案されます。
内側の上ふくらはぎ（内側腓腹筋）で、足から適度な距離で実行されます
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他の：グループ 3 : 活動性潰瘍を伴う糖尿病、または 2 年未満
II型糖尿病および足部潰瘍を患う15人の患者（活動性または2年未満）
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CIV は、すべてのマイクロダイアリシス繊維に適用されます。そして、優先的なCOX-2ブロッカーで灌流されたもの。 CIV は、次の条件ですべての繊維に適用されます: 生理食塩水で灌流 1 つ、フルコナゾールと L-NMMA で灌流 1 つ、リドカインで灌流最後の 1 つ。 ) およびその他の COX 依存性プロスタノイドまたは代謝物 (例: 11-dehydroTXB2) は透析液中に回収され、定量化されます。 最後の状態から 1 時間後、トレプロスチニルはすべての繊維に灌流されます。
皮膚生検が提案されます。
内側の上ふくらはぎ（内側腓腹筋）で、足から適度な距離で実行されます
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他の：グループ 4: 2 型糖尿病、神経障害、DFU を患い、下肢治療を受けている患者
2 型糖尿病および神経障害を患い、皮膚潰瘍のため腰部下部手術を受ける DFU 患者
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創傷周囲の潰瘍のない皮膚を採取します。
これらの患者は、このプロトコルに含まれるすべての手順を実行しません。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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皮膚微小血管反応性におけるPGI2経路の探索
時間枠：1日目
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ふくらはぎのレーザー スペックル コントラスト イメージング (LSCI) で測定され、3 つのグループ間で、ローカル カソード電流アプリケーションに応答して、任意の灌流単位として表される皮膚灌流の比較
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1日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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皮膚電流誘発性血管拡張におけるCOX-1および2の関与
時間枠：1日目
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1. 皮膚マイクロダイアリシスを使用して、ケトロラク (COX-1 ブロッカー) とメロキシカム (COX-2 ブロッカー) の局所注入中に、局所電流印加に応答してふくらはぎに LSCI で測定された皮膚灌流の比較、3 つのグループ間。
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1日目
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皮膚電流誘発血管拡張における感覚神経の関与
時間枠：1日目
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2. 3 つのグループ間で、リドカインの局所注入後、局所電流印加に応答して、ふくらはぎに LSCI で測定された皮膚灌流の比較。
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1日目
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IP受容体機能
時間枠：1日目
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3. 皮膚マイクロダイアリシスを使用したトレプロスチニルの皮内注入に応答して、ふくらはぎの LSCI で測定された皮膚灌流の 3 つのグループ間の比較。
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1日目
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皮膚電流誘発性血管拡張におけるNO et EET経路の関与
時間枠：1日目
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4. 皮膚マイクロダイアリシスを使用した NG-モノメチル-L-アルギニン (L-NMMA) とフルコナゾールの局所注入中の局所電流印加に応答して、ふくらはぎに LSCI で測定した皮膚灌流の 3 つのグループ間の比較。
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1日目
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皮膚における PGI2 経路のさまざまな成分の発現 : PTGS1/2
時間枠：1日目
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5. 糖尿病、神経障害、DFU を患っている患者からの足の皮膚生検の 3 つのグループと 4 番目のグループとの間の子牛の皮膚におけるプロスタグランジン-エンドペルオキシド合成酵素 (PTGS1/2 (COX1/2)) の発現の比較。下肢手術。
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1日目
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皮膚における PGI2 経路のさまざまな構成要素の発現 : PTGIS
時間枠：1日目
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5. ふくらはぎの皮膚における PTGIS (CYP8A1) の発現の、3 つのグループと、糖尿病、神経障害、および下肢手術を受けている DFU 患者からの足の皮膚生検の第 4 グループとの間の比較。
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1日目
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皮膚における PGI2 経路のさまざまな成分の発現 : PTGIR
時間枠：1日目
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5. ふくらはぎの皮膚における PTGIR (IP 受容体) の発現の比較。3 つのグループと、下肢手術を受けている糖尿病、神経障害、および DFU 患者からの足の皮膚生検の第 4 グループとの間。
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1日目
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皮膚における PGI2 経路のさまざまな成分の発現 : TBXA2R
時間枠：1日目
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5. ふくらはぎの皮膚における TXA2R (TP 受容体) の発現の、3 つのグループと、下肢手術を受けている糖尿病、神経障害、および DFU 患者からの足の皮膚生検の第 4 グループとの間の比較。
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1日目
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in vitro での細胞遊走における PGI2 経路の役割
時間枠：1日目
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6. 3 つのグループおよび下肢手術を受けている患者の 4 番目のグループから収集された細胞から作成された、負傷した 3D 皮膚等価物で観察された細胞移動。
3D 再構築皮膚モデルでの線維芽細胞とケラチノ サイトの移動。
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1日目
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Knebel SM, Sprague RS, Stephenson AH. Prostacyclin receptor expression on platelets of humans with type 2 diabetes is inversely correlated with hemoglobin A1c levels. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Jan-Mar;116-117:131-5. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2014.12.002. Epub 2015 Jan 21.
- Gohin S, Sigaudo-Roussel D, Conjard-Duplany A, Dubourg L, Saumet JL, Fromy B. What can current stimulation tell us about the vascular function of endogenous prostacyclin in healthy rat skin in vivo? J Invest Dermatol. 2011 Jan;131(1):237-44. doi: 10.1038/jid.2010.267. Epub 2010 Sep 9.
- Gibbons CH, Freeman R, Veves A. Diabetic neuropathy: a cross-sectional study of the relationships among tests of neurophysiology. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2629-34. doi: 10.2337/dc10-0763. Epub 2010 Aug 30.
- Hellmann M, Roustit M, Gaillard-Bigot F, Cracowski JL. Cutaneous iontophoresis of treprostinil, a prostacyclin analog, increases microvascular blood flux in diabetic malleolus area. Eur J Pharmacol. 2015 Jul 5;758:123-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.066. Epub 2015 Apr 3.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 38RC18.314
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
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IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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