당뇨병성 족부 궤양의 상처 치유를 향상시키는 프로스타사이클린(PGI2) 경로 (PGI2HEAL)
연구 개요
상세 설명
당뇨병성 족부 궤양(DFU)은 당뇨병의 흔하고 심각한 합병증이며 주요 이환율과 관련이 있습니다. 실제로, 당뇨병은 비외상성 하지 절단의 주요 원인이며, 전 세계적으로 제2형 당뇨병의 유병률이 증가함에 따라 DFU의 부담이 전 세계적으로 증가하고 있습니다. DFU의 치료는 특히 어렵습니다. 병인학적 조치 외에도 발 궤양의 국소 치료는 주로 상처의 괴사 조직 제거 및 드레싱에 의존합니다. 필수 보완 조치에는 압력 오프로드 및 감염 제어가 포함됩니다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 합병증이 빈번해 새로운 치료의 필요성이 강조되고 있다.
미세순환은 조직 생존에 핵심적인 역할을 하며 몇 가지 고전적 경로는 고혈당증이 미세혈관을 손상시키는 방법을 설명합니다. 미세 혈관 기능 장애에 기여하는 당뇨병에서 PGI2 경로가 조절 장애가 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 혈관확장제 효과 외에도 최근 데이터에 따르면 혈관신생에서 PGI2의 주요 역할이 밝혀졌습니다. 피부에서 치유에 대한 이러한 효과는 섬유아세포 및 각질세포 이동 및 증식의 조절에서 PGI2의 역할에 의해 강화될 수 있습니다.
지난 수십 년 동안 궤양이 있는 당뇨병 환자에 대한 연구에서 피부 미세 순환의 수많은 구조적 및 기능적 이상을 보여 DFU의 병태생리학에서 중요한 역할을 지원했습니다. 그러나 당뇨병 환자의 피부에서 내피 기능 장애의 기본이 되는 자세한 메커니즘은 생체 내에서 대부분 미개척 상태로 남아 있습니다. 당뇨병이 있는 발의 미세혈관 변화의 특이성에 대한 더 나은 이해는 이 긴급한 임상적 요구에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 필수적입니다.
목표는
- DFU 유무에 관계없이 건강한 피험자와 당뇨병 환자의 피부 미세혈관 반응성에서 PGI2 경로의 역할 탐색
- COX-1 및 COX-2가 피부 전류 유도 혈관확장(CIV), 건강한 피험자 및 DFU 유무에 관계없이 당뇨병 환자에 관여하는지 확인합니다.
- 건강한 피험자 및 DFU 유무에 관계없이 당뇨병 환자의 피부 CIV에서 감각 신경의 관련성을 확인합니다.
- 건강한 피험자와 DFU 유무에 따른 당뇨병 환자 사이의 IP 수용체의 기능을 비교합니다.
- 피부 CIV, 건강한 피험자 및 DFU 유무에 관계없이 당뇨병 환자에서 산화질소(NO) 및 에폭시에이코사트리에노산(EETs) 경로의 관련성을 결정합니다.
- DFU 유무에 관계없이 건강한 피험자와 당뇨병 환자의 피부에서 PGI2 경로의 다양한 구성 요소의 피부 발현을 평가합니다.
- 체외에서 세포 이동에 대한 PGI2 경로의 역할을 평가하기 위해
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Matthieu Roustit, pharmD, PhD
- 전화번호: +33-476-769-260
- 이메일: MRoustit@chu-grenoble.fr
연구 연락처 백업
- 이름: Alicia Guigui, pharmD,
- 전화번호: +33-476-765-820
- 이메일: aguigui@chu-grenoble.fr
연구 장소
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Grenoble, 프랑스, 38000
- 모병
- CHU Grenoble Alpes Centre d'investigation clinique
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연락하다:
- Roustit
- 이메일: mroustit@chu-grenoble.fr
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연락하다:
- paris
- 이메일: aparis@chu-grenoble.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
그룹 1,2,3,4:
- 정보에 입각한 동의 서명
- 사회보장보험에 가입되어 있거나 사회보장보험 수혜자
- 18세 이상
그룹 1: 건강한 지원자:
-모든 급성 및 만성 병리에서 자유로움
그룹 2: DFU가 없는 당뇨병 환자:
-미국당뇨병학회(ADA) 기준에 따라 DFU가 없거나 DFU 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자
그룹 3: DFU 또는 최근 DFU 병력이 있는 당뇨병 환자(지난 2년 이내에 발생):
-미국 당뇨병 협회(ADA)의 기준에 따른 제2형 당뇨병 환자: 하나 이상의 활성 등급 1A, 1C, 2A 또는 2C(University of Texas Classification of Diabetic Foot) 미세혈관 또는 혼합 병인의 족부 궤양; 또는 미세혈관 또는 혼합 병인의 족부 궤양의 최근 병력(<2년).
그룹 4(2차 목표를 다루기 위해 발 피부 생검 샘플 수집):
-미국당뇨병협회(ADA)의 기준에 따른 제2형 당뇨병 환자로서 피부 궤양으로 하지 수술을 받는 신경병증 및 DFU가 있는 환자(예: 발가락 절단).
제외 기준
그룹 1, 2 및 3:
- 고삼투성 혼수 또는 케톤산증을 초래한 불안정한 당뇨병 및/또는 지난 3개월 이내에 HbA1c가 2.0% 이상 증가하거나 감소한 것으로 기록된 경우.
- Neuropathy Disability Score의 4가지 자극 중 적어도 2가지 중 3점 이상(예: 바늘로 찌르는 듯한 느낌, 가벼운 촉감, 진동, 온도 지각)(37).
- 지난 15일 동안 항생제로 치료된 감염된 상처.
- 70 mmHg 미만의 발목 압력과 관련된 휴식시 다리 통증으로 정의되는 하지의 치명적 허혈.
- 트레프로스티닐, 플루코나졸, 기타 아졸 화합물, L-NMMA, 케토로락, 멜록시캄 또는 NSAID 또는 아세틸살리실산, 리도카인(또는 아미드 결합이 있는 국소 마취제) 또는 이들의 부형제에 대한 과민 반응의 병력
- 아세틸살리실산 또는 NSAID 복용으로 인한 천식, 비염, 비용종, 혈관 부종, 두드러기 발진 또는 기타 알레르기 반응의 병력
- 폐정맥 폐색 질환(PVOD)
- 포르피린증
- 고칼륨혈증
- 다음과 같은 활성 또는 조절되지 않는 심혈관 질환: 이전 6개월 이내의 심근 경색 또는 협심증; 중증 허혈성 심장 질환; 부정맥(조절되지 않거나, 증상이 있거나, 치료가 필요하거나 생명을 위협함); 울혈성 심부전 또는 의학적으로 조절되지 않는 비대상성 심부전 이전 3개월 이내의 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작; 조절되지 않는 고혈압: 수축기 혈압(SBP) > 180 mmHg 또는 이완기 혈압(DBP) > 105 mmHg(방문 중 2회 비정상 판독) 심장 판막 질환
- 등록 당시 중증 간질환(Child-Pugh C)
- 신장 질환(크레아티닌 >2 mg/dL 및/또는 추정 사구체 여과율(GFR) <30 mL/min, 투석 병력)
- 활동성 소화성 궤양 질환, 최근 위장관 출혈 또는 천공, 소화성 궤양 질환 또는 위장관 출혈 또는 NSAIDs 천공 병력
- 뇌내 또는 위장관 출혈, 지혈 장애 또는 출혈을 유발할 수 있는 모든 임상 상태
- CEAP(Clinical-Etiological-Anatomical-Pathophysiological) 분류의 4a 및 4b기로 정의된 만성 정맥 질환
- 연구자에 의해 피부 생검 및 피부 미세 투석이 부적합하다고 판단되는 피부 상태
- 괴사성 혈관피부염의 병력
- 지난 6개월 이내에 출혈의 원인이 될 수 있는 외상 또는 임상적 사건
- 펜톡시필린, 항응고제, 프로베네시드, QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물 또는 항염증제 또는 진통제 용량의 아세틸살리실산과의 병용 치료
- NSAID와 병용 치료를 받는 경우 참가자는 포함 1주 전에 중단해야 합니다.
- 임신 또는 수유
- 임신 가능성이 높은 폐경 전 여성으로 정의되는 가임 여성, 매우 효과적인 형태의 산아제한을 사용하지 않음. 효과적인 피임 방법에는 다음이 포함됩니다. 경구, 임플란트 또는 패치 호르몬 피임법; 링; 금욕과 외출; 난관 결찰; 정관 수술.
그룹 1,2,3 및 4:
- 다른 중재 임상 연구에 참여하는 참가자
- 사법 명령에 의해 자유를 박탈당한 사람
- 후견인 또는 관리인
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 그룹 1 : 건강한 대상
당뇨병이 없는 건강한 피험자 15명
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CIV는 모든 미세 투석 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 다른 하나는 우선적 COX-1 차단제로 관류 우선적 COX-2 차단제로 관류된 것. CIV는 다음 조건에서 모든 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 하나는 플루코나졸 및 L-NMMA 관류, 마지막 하나는 리도카인 관류. 투석액 수집은 각 CIV 후에 수행됩니다. ) 및 기타 COX 의존성 프로스타노이드 또는 대사산물(예: 11-dehydroTXB2)는 투석액에 수집되어 정량화됩니다. 마지막 상태 1시간 후 트레프로스티닐이 모든 섬유에 관류됩니다.
피부 생검이 제안됩니다.
발에서 적당한 거리에 있는 내측 종아리(내측 비복근)에 시행합니다.
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다른: 그룹 2: 궤양이 없는 당뇨병
족부궤양이 없는 제2형 당뇨병 환자 15명
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CIV는 모든 미세 투석 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 다른 하나는 우선적 COX-1 차단제로 관류 우선적 COX-2 차단제로 관류된 것. CIV는 다음 조건에서 모든 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 하나는 플루코나졸 및 L-NMMA 관류, 마지막 하나는 리도카인 관류. 투석액 수집은 각 CIV 후에 수행됩니다. ) 및 기타 COX 의존성 프로스타노이드 또는 대사산물(예: 11-dehydroTXB2)는 투석액에 수집되어 정량화됩니다. 마지막 상태 1시간 후 트레프로스티닐이 모든 섬유에 관류됩니다.
피부 생검이 제안됩니다.
발에서 적당한 거리에 있는 내측 종아리(내측 비복근)에 시행합니다.
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다른: 그룹 3: 활성 궤양이 있는 당뇨병 또는 <2년
제2형 당뇨병 및 족부궤양 환자 15명(활동 또는 2년 미만)
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CIV는 모든 미세 투석 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 다른 하나는 우선적 COX-1 차단제로 관류 우선적 COX-2 차단제로 관류된 것. CIV는 다음 조건에서 모든 섬유에 적용될 것입니다: 하나는 식염수 관류, 하나는 플루코나졸 및 L-NMMA 관류, 마지막 하나는 리도카인 관류. 투석액 수집은 각 CIV 후에 수행됩니다. ) 및 기타 COX 의존성 프로스타노이드 또는 대사산물(예: 11-dehydroTXB2)는 투석액에 수집되어 정량화됩니다. 마지막 상태 1시간 후 트레프로스티닐이 모든 섬유에 관류됩니다.
피부 생검이 제안됩니다.
발에서 적당한 거리에 있는 내측 종아리(내측 비복근)에 시행합니다.
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다른: 그룹 4 : 하지 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병, 신경병증 및 DFU 환자
피부궤양으로 인해 하부허벅지 수술을 받은 제2형 당뇨병 및 신경병증 및 DFU 환자
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상처 주변 부위의 궤양이 없는 피부를 채취합니다.
이 환자는 이 프로토콜에 포함된 모든 절차를 거치지 않습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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피부 미세혈관 반응성에서 PGI2 경로 탐색
기간: 1일차
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종아리에서 LSCI(레이저 스펙클 콘트라스트 이미징)로 측정한 피부 관류의 비교, 세 그룹 간의 국소 음극 전류 적용에 대한 반응으로 임의 관류 단위로 표시
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1일차
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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COX-1 및 2의 피부 전류 유도 혈관 확장 관련
기간: 1일차
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1. 피부 미세투석을 이용하여 ketorolac(COX-1 차단제) 및 meloxicam(COX-2 차단제)의 국소 주입 동안 세 그룹 간에 국소 전류 적용에 대한 반응으로 송아지에서 LSCI로 측정한 피부 관류의 비교.
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1일차
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피부 전류 유도 혈관 확장에 감각 신경의 관여
기간: 1일차
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2. 리도카인 국소 주입 후 세 그룹 간에 국소 전류 적용에 대한 응답으로 송아지에서 LSCI로 측정한 피부 관류의 비교.
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1일차
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IP 수용체 기능
기간: 1일차
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3. 피부 미세투석을 이용한 트레프로스티닐의 피내 주입에 대한 반응으로 종아리에서 LSCI로 측정한 피부 관류의 세 그룹 간 비교.
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1일차
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피부 전류 유도 혈관 확장에서 NO et EETs 경로의 관련
기간: 1일차
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4. 피부 미세투석을 사용하여 NG-Monomethyl-L-arginine (L-NMMA) 및 fluconazole의 국소 주입 동안 세 그룹 간에 국소 전류 적용에 대한 반응으로 송아지에서 LSCI로 측정한 피부 관류의 비교.
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1일차
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피부에서 PGI2 경로의 다른 구성요소 발현 : PTGS1/2
기간: 1일차
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5. 당뇨병, 신경병증 및 DFU를 앓고 있는 환자의 발 피부 생검의 세 그룹과 네 번째 그룹의 종아리 피부에서 Prostaglandin-Endoperoxide Synthase(PTGS1/2(COX1/2))의 발현 비교 하반신 수술.
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1일차
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피부 PGI2 경로의 다양한 구성요소 발현 : PTGIS
기간: 1일차
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5. 하지 수술을 받는 당뇨병, 신경병증 및 DFU 환자의 발 피부 생검의 세 그룹과 네 번째 그룹 사이의 종아리 피부에서 PTGIS(CYP8A1) 발현의 비교.
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1일차
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피부 PGI2 경로의 다양한 구성요소 발현 : PTGIR
기간: 1일차
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5. 하지 수술을 받는 당뇨병, 신경병증 및 DFU 환자의 발 피부 생검의 세 그룹과 네 번째 그룹 사이의 종아리 피부에서 PTGIR(IP-수용체) 발현의 비교.
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1일차
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피부 PGI2 경로의 다양한 구성요소 발현 : TBXA2R
기간: 1일차
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5. 하지 수술을 받는 당뇨병, 신경병증 및 DFU 환자의 발 피부 생검의 세 그룹과 네 번째 그룹 사이의 종아리 피부에서 TXA2R(TP-수용체) 발현의 비교.
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1일차
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체외 세포 이동에 대한 PGI2 경로의 역할
기간: 1일차
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6. 하지 수술을 받는 환자의 세 그룹과 네 번째 그룹에서 수집한 세포로 만든 상처 입은 3D 피부 등가물에서 관찰된 세포 이동.
3D 재구성 피부 모델에서 섬유아세포 및 케라티노사이트 이동.
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1일차
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Knebel SM, Sprague RS, Stephenson AH. Prostacyclin receptor expression on platelets of humans with type 2 diabetes is inversely correlated with hemoglobin A1c levels. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015 Jan-Mar;116-117:131-5. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2014.12.002. Epub 2015 Jan 21.
- Gohin S, Sigaudo-Roussel D, Conjard-Duplany A, Dubourg L, Saumet JL, Fromy B. What can current stimulation tell us about the vascular function of endogenous prostacyclin in healthy rat skin in vivo? J Invest Dermatol. 2011 Jan;131(1):237-44. doi: 10.1038/jid.2010.267. Epub 2010 Sep 9.
- Gibbons CH, Freeman R, Veves A. Diabetic neuropathy: a cross-sectional study of the relationships among tests of neurophysiology. Diabetes Care. 2010 Dec;33(12):2629-34. doi: 10.2337/dc10-0763. Epub 2010 Aug 30.
- Hellmann M, Roustit M, Gaillard-Bigot F, Cracowski JL. Cutaneous iontophoresis of treprostinil, a prostacyclin analog, increases microvascular blood flux in diabetic malleolus area. Eur J Pharmacol. 2015 Jul 5;758:123-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2015.03.066. Epub 2015 Apr 3.
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