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Voie de la prostacycline (PGI2) pour améliorer la cicatrisation des plaies dans les ulcères du pied diabétique (PGI2HEAL)

5 décembre 2023 mis à jour par: University Hospital, Grenoble
Étude prospective, monocentrique, physiopathologique, comparant 3 groupes parallèles : témoins sains ; les patients diabétiques et sans UPD ; patients diabétiques et avec UPD. Pour répondre aux objectifs secondaires, des échantillons d'un quatrième groupe seront prélevés.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les ulcères du pied diabétique (UPD) sont une complication fréquente et grave du diabète sucré et sont associés à une morbidité majeure. En effet, le diabète est la principale cause d'amputation non traumatique des membres inférieurs, et l'augmentation de la prévalence du diabète de type 2 dans le monde augmente le fardeau mondial des UPD. Le traitement des UPD est particulièrement difficile. Outre les mesures étiologiques, le traitement local des ulcères du pied repose principalement sur le débridement de la plaie et des pansements. Les mesures complémentaires essentielles comprennent la décharge de pression et le contrôle des infections. Cependant, malgré ces traitements, les complications sont fréquentes, accentuant la nécessité de nouveaux traitements.

La microcirculation a un rôle clé dans la survie des tissus, et plusieurs voies classiques expliquent comment l'hyperglycémie endommage les microvaisseaux. Il existe de plus en plus de preuves que la voie PGI2 est dérégulée dans le diabète, ce qui contribue au dysfonctionnement microvasculaire. Outre son effet vasodilatateur, des données récentes ont révélé le rôle majeur de la PGI2 dans l'angiogenèse. Dans la peau, un tel effet sur la cicatrisation pourrait être renforcé par le rôle de PGI2 dans la régulation de la migration et de la prolifération des fibroblastes et des kératinocytes.

Au cours des dernières décennies, des études chez des patients diabétiques souffrant d'ulcères ont montré de nombreuses anomalies structurelles et fonctionnelles de la microcirculation cutanée, soutenant son rôle critique dans la physiopathologie des UPD. Cependant, les mécanismes détaillés sous-jacents à la dysfonction endothéliale de la peau des patients diabétiques restent largement inexplorés in vivo. Une meilleure compréhension des spécificités des modifications microvasculaires du pied diabétique est essentielle au développement de nouveaux traitements pour ce besoin clinique pressant.

Les objectifs sont

  • explorer le rôle de la voie PGI2 dans la réactivité microvasculaire cutanée, chez des sujets sains et chez des patients diabétiques avec et sans UPD
  • Déterminer l'implication de la COX-1 et de la COX-2 dans la vasodilatation cutanée induite par le courant (CIV), chez des sujets sains et chez des patients diabétiques avec et sans DFU.
  • Déterminer l'implication des nerfs sensoriels dans le CIV cutané, chez les sujets sains et chez les patients diabétiques avec et sans UPD.
  • Comparer la fonction du récepteur IP entre des sujets sains et des patients diabétiques avec et sans UPD.
  • Déterminer l'implication de la voie de l'oxyde nitrique (NO) et des acides époxyeicosatriénoïques (EET) dans le CIV cutané, chez les sujets sains et chez les patients diabétiques avec et sans UPD.
  • Évaluer l'expression cutanée des différents composants de la voie PGI2 dans la peau de sujets sains et de patients diabétiques avec et sans UPD.
  • Évaluer le rôle de la voie PGI2 sur la migration cellulaire in vitro

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

60

Phase

  • N'est pas applicable

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

Groupes 1,2,3,4 :

  • Consentement éclairé signé
  • Affilié à la sécurité sociale ou bénéficiaire de la sécurité sociale
  • Âgé de 18 ans ou plus

Groupe 1 : volontaires sains :

-Exempt de toute pathologie aiguë et chronique

Groupe 2 : patients diabétiques sans UPD :

-Patients atteints de diabète de type 2 selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA), sans DFU ou antécédent de DFU

Groupe 3 : patients diabétiques avec UPD ou antécédents récents d'UPD (survenus au cours des deux dernières années) :

-Patients atteints de diabète de type 2 selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA) avec : Un ou plusieurs ulcères actifs du pied de grade 1A, 1C, 2A ou 2C (University of Texas Classification of Diabetic Foot) d'étiologie microvasculaire ou mixte ; Ou un antécédent récent (<2 ans) d'ulcère du pied d'étiologie microvasculaire ou mixte.

Groupe 4 (pour collecter des échantillons de biopsies cutanées de pieds pour répondre à des objectifs secondaires) :

-Patients atteints de diabète de type 2 selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA), avec neuropathie et DFU subissant une chirurgie des membres inférieurs pour un ulcère cutané (par ex. amputation d'orteil).

Critère d'exclusion

Groupes 1, 2 et 3 :

  • Diabète instable ayant entraîné un coma hyperosmolaire ou une acidocétose, et/ou une augmentation ou une diminution documentée de l'HbA1c de plus de 2,0 % au cours des 3 derniers mois.
  • Présence d'une neuropathie périphérique diabétique au-dessus de la cheville, définie comme un score> 3 d'au moins deux des quatre stimuli du score d'incapacité de neuropathie (c'est-à-dire sensation de piqûre d'épingle, toucher léger, vibration et perception de la température) (37).
  • Plaie infectée, traitée avec des antibiotiques au cours des 15 derniers jours.
  • Ischémie critique du membre inférieur, définie comme une douleur de jambe au repos associée à une pression de cheville < 70 mmHg.
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité au tréprostinil, au fluconazole, à d'autres composés azolés, au L-NMMA, au kétorolac, au méloxicam ou à tout AINS ou à l'acide acétylsalicylique, à la lidocaïne (ou à tout anesthésique local avec une liaison amide) ou à leurs excipients
  • Antécédents d'asthme, de rhinite, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke, d'urticaire ou de toute autre réaction allergique due à la prise d'acide acétylsalicylique ou de tout AINS
  • Maladie veino-occlusive pulmonaire (PVOD)
  • Porphyrie
  • Hyperkaliémie
  • Maladie cardiovasculaire active ou non contrôlée comme suit : infarctus du myocarde ou angine de poitrine au cours des 6 derniers mois ; Cardiopathie ischémique sévère ; Arythmie (non contrôlée, symptomatique, nécessitant un traitement ou menaçant le pronostic vital) ; Insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; AVC ou accident ischémique transitoire au cours des 3 derniers mois ; Hypertension non contrôlée : pression artérielle systolique (PAS) > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 105 mmHg (2 lectures anormales lors de la visite) Cardiopathie valvulaire
  • Maladie hépatique sévère (Child-Pugh C) au moment de l'inscription
  • Maladie rénale (créatinine > 2 mg/dL et/ou débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 30 mL/min, antécédents de dialyse)
  • Ulcère gastro-duodénal actif, saignement ou perforation gastro-intestinale récente, ou antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou de saignement ou de perforation gastro-intestinale avec des AINS
  • Hémorragie intracérébrale ou gastro-intestinale, trouble de l'hémostase ou tout état clinique pouvant entraîner des saignements
  • Maladie veineuse chronique définie comme les stades 4a et 4b de la classification Clinique-Étiologique-Anatomique-Pathophysiologique (CEAP)
  • Affection cutanée jugée incompatible avec la biopsie cutanée et la microdialyse dermique par l'investigateur
  • Antécédents d'angiodermatite nécrotique
  • Traumatisme ou tout événement clinique susceptible d'être responsable d'une hémorragie dans les 6 mois précédents
  • Traitement concomitant par pentoxifylline, anticoagulants, probénécide, médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou anti-inflammatoire ou antalgique à dose d'acide acétylsalicylique
  • Si traitement concomitant par AINS, les participants doivent être arrêtés 1 semaine avant l'inclusion
  • Grossesse ou Allaitement
  • Femmes en âge de procréer, définies comme une femme préménopausée capable de tomber enceinte et n'utilisant pas une forme très efficace de contraception. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent : la contraception hormonale orale, implantaire ou patch ; dispositif intra-utérin; l'abstinence et les voies extérieures ; ligature des trompes; vasectomie.

Groupes 1,2,3 et 4 :

  • Participant impliqué dans une autre étude clinique interventionnelle
  • Personne privée de liberté par décision de justice
  • Personne sous tutelle ou curatelle

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Autre: Groupe 1 : sujet sain
15 sujets sains sans diabète
Test diagnostique: Microdialyse, vasodilatation induite par le courant

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres de microdialyse : une perfusée avec une solution saline, une perfusée avec un bloqueur préférentiel de COX-1 ; et un perfusé avec un bloqueur préférentiel de la COX-2.

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres dans les conditions suivantes : un perfusé avec une solution saline, un perfusé avec du fluconazole et du L-NMMA, et le dernier perfusé avec de la lidocaïne. La collecte du dialysat sera effectuée après chaque CIV : métabolite PGI2 dermique (6-ketoPGF1α ) et d'autres prostanoïdes ou métabolites dépendants de la COX (par ex. 11-déhydroTXB2) sera collecté dans le liquide de dialysat et quantifié. Une heure après la dernière condition, le tréprostinil sera perfusé sur toutes les fibres.

Test diagnostique: Biopsie cutanée
Une biopsie cutanée sera proposée. Elle sera réalisée sur le mollet supérieur interne (gastrocnémien médial), à une distance raisonnable du pied
Autre: Groupe 2 : diabète sans ulcère
15 patients diabétiques de type II et sans ulcère du pied
Test diagnostique: Microdialyse, vasodilatation induite par le courant

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres de microdialyse : une perfusée avec une solution saline, une perfusée avec un bloqueur préférentiel de COX-1 ; et un perfusé avec un bloqueur préférentiel de la COX-2.

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres dans les conditions suivantes : un perfusé avec une solution saline, un perfusé avec du fluconazole et du L-NMMA, et le dernier perfusé avec de la lidocaïne. La collecte du dialysat sera effectuée après chaque CIV : métabolite PGI2 dermique (6-ketoPGF1α ) et d'autres prostanoïdes ou métabolites dépendants de la COX (par ex. 11-déhydroTXB2) sera collecté dans le liquide de dialysat et quantifié. Une heure après la dernière condition, le tréprostinil sera perfusé sur toutes les fibres.

Test diagnostique: Biopsie cutanée
Une biopsie cutanée sera proposée. Elle sera réalisée sur le mollet supérieur interne (gastrocnémien médial), à une distance raisonnable du pied
Autre: Groupe 3 : diabète avec ulcère actif ou <2 ans
15 patients atteints de diabète de type II et d'ulcère du pied (actif ou <2 ans)
Test diagnostique: Microdialyse, vasodilatation induite par le courant

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres de microdialyse : une perfusée avec une solution saline, une perfusée avec un bloqueur préférentiel de COX-1 ; et un perfusé avec un bloqueur préférentiel de la COX-2.

Le CIV sera appliqué sur toutes les fibres dans les conditions suivantes : un perfusé avec une solution saline, un perfusé avec du fluconazole et du L-NMMA, et le dernier perfusé avec de la lidocaïne. La collecte du dialysat sera effectuée après chaque CIV : métabolite PGI2 dermique (6-ketoPGF1α ) et d'autres prostanoïdes ou métabolites dépendants de la COX (par ex. 11-déhydroTXB2) sera collecté dans le liquide de dialysat et quantifié. Une heure après la dernière condition, le tréprostinil sera perfusé sur toutes les fibres.

Test diagnostique: Biopsie cutanée
Une biopsie cutanée sera proposée. Elle sera réalisée sur le mollet supérieur interne (gastrocnémien médial), à une distance raisonnable du pied
Autre: Groupe 4 : Patients atteints de diabète de type 2, de neuropathie et d'UPD subissant un membre inférieur
Patients atteints de diabète de type 2, de neuropathie et d'UPD subissant une chirurgie du bas du menton pour un ulcère cutané
Test diagnostique: biopsie cutanée péri-ulcérée
La peau non ulcérée de la zone péri-lésionnelle sera prélevée. Ces patients ne subiront pas toutes les procédures incluses dans ce protocole.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Exploration de la voie PGI2 dans la réactivité microvasculaire cutanée
Délai: Jour 1
Comparaison de la perfusion cutanée mesurée avec l'imagerie par contraste de chatoiement laser (LSCI) sur le mollet, et exprimée en unités de perfusion arbitraires, en réponse à l'application locale de courant cathodique, entre les trois groupes
Jour 1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Implication des COX-1 et 2 dans la vasodilatation cutanée induite par le courant
Délai: Jour 1
1. Comparaison de la perfusion cutanée mesurée avec LSCI sur le mollet, en réponse à l'application locale de courant, lors d'une perfusion locale de kétorolac (bloquant COX-1) et de méloxicam (bloquant COX-2), en utilisant la microdialyse cutanée, entre les trois groupes.
Jour 1
Implication des nerfs sensoriels dans la vasodilatation cutanée induite par le courant
Délai: Jour 1
2. Comparaison de la perfusion cutanée mesurée au LSCI sur le mollet, en réponse à l'application locale de courant, après infusion locale de lidocaïne, entre les trois groupes.
Jour 1
Fonction récepteur IP
Délai: Jour 1
3. Comparaison de la perfusion cutanée mesurée avec LSCI sur le mollet, en réponse à une perfusion intradermique de tréprostinil par microdialyse cutanée, entre les trois groupes.
Jour 1
Implication des voies NO et EETs dans la vasodilatation cutanée induite par le courant
Délai: Jour 1
4. Comparaison de la perfusion cutanée mesurée avec LSCI sur le mollet, en réponse à l'application locale de courant, lors d'une perfusion locale de NG-monométhyl-L-arginine (L-NMMA) et de fluconazole par microdialyse cutanée, entre les trois groupes.
Jour 1
Expression des différents composants de la voie PGI2 dans la peau : PTGS1/2
Délai: Jour 1
5. Comparaison de l'expression de la prostaglandine-endoperoxyde synthase (PTGS1/2 (COX1/2)), dans la peau du mollet, entre les trois groupes et un quatrième groupe de biopsies cutanées de pieds de patients atteints de diabète, de neuropathie et d'UPD subissant chirurgie des membres inférieurs.
Jour 1
Expression des différents composants de la voie PGI2 dans la peau : PTGIS
Délai: Jour 1
5. Comparaison de l'expression du PTGIS (CYP8A1) dans la peau du mollet, entre les trois groupes et un quatrième groupe de biopsies cutanées de pieds de patients diabétiques, neuropathiques et DFU subissant une chirurgie des membres inférieurs.
Jour 1
Expression des différents composants de la voie PGI2 dans la peau : PTGIR
Délai: Jour 1
5. Comparaison de l'expression de PTGIR (récepteur IP) dans la peau du mollet, entre les trois groupes et un quatrième groupe de biopsies cutanées de pieds de patients diabétiques, neuropathiques et DFU subissant une chirurgie des membres inférieurs.
Jour 1
Expression de différents composants de la voie PGI2 dans la peau : TBXA2R
Délai: Jour 1
5. Comparaison de l'expression de TXA2R (récepteur TP) dans la peau du mollet, entre les trois groupes et un quatrième groupe de biopsies cutanées de pieds de patients diabétiques, neuropathiques et DFU subissant une chirurgie des membres inférieurs.
Jour 1
rôle de la voie PGI2 sur la migration cellulaire in vitro
Délai: Jour 1
6. Migration cellulaire observée sur des équivalents de peau 3D lésés réalisés à partir de cellules prélevées sur les trois groupes et sur un quatrième groupe de patients opérés des membres inférieurs. Migration des fibroblastes et des kératinocytes sur des modèles de peau reconstruite en 3D.
Jour 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Grenoble

Collaborateurs

National Research Agency, France

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 octobre 2021

Achèvement primaire (Estimé)

28 février 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 août 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 octobre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 octobre 2021

Première publication (Réel)

29 octobre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

6 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 38RC18.314

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données individuelles anonymisées des patients en envoyant un e-mail à : jlcracowski@chu-grenoble.fr ou mroustit@chu-grenoble.fr

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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