第 1 阶段，评估 INS018_055 在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学

这是一项 1 期、随机、2 部分（A 部分和 B 部分）、双盲、安慰剂对照的单剂量和多剂量递增研究，旨在评估 INS018_055 在作为口服剂量给予健康受试者时的安全性、耐受性和 PK . 此外，本研究将调查食物对 INS018_055 PK 的影响。

A 部分（单次递增剂量 [SAD]）：

8 名健康受试者将被分配到最多 5 个连续剂量队列中的每一个，并将在每个剂量队列中随机分配，以在第 1 天以 3:1 的比例（6 名活性药物，2 名安慰剂）接受 INS018_055 或匹配的安慰剂，持续总共最多约 40 个科目。 A 部分中的受试者将在第 -1 天进入研究地点，并在第 1 天禁食至少 10 小时（除水外不吃不喝）后给药。 服药前 1 小时和服药后 1 小时禁水。 其他时间可随意饮水。 受试者在第 1 天将在给药后禁食 4 小时。 在安排的程序和研究者（或指定人员）审查第 4 天的安全数据后，受试者将在第 4 天离开研究地点。 受试者将在第 8 天（± 1 天）回来进行研究结束 (EOS) 访问。

从队列 1（初始剂量队列）开始，将使用 2 名受试者的前哨队列来减轻每个剂量队列的临床前药理学和毒理学研究未预测到的意外不良事件（AE）的风险。 前哨受试者将以盲法方式给药（1 名活性药物，1 名安慰剂）并在该队列中的其余 6 名受试者给药前至少监测 1 天。 剩余 6 名受试者的给药开始将取决于研究者的初步安全性审查，表明研究治疗的给药在前哨受试者中是安全且耐受性良好的。

剂量递增将仅在前一剂量队列的实时 PK、安全性和耐受性数据（包括报告的 AE、身体检查、生命体征、心电图 (ECG) 和给药后 48 小时内的临床实验室结果）之后发生，时间为至少有 6 名受试者接受了评估，研究治疗被安全审查委员会 (SRC) 认为安全且耐受性良好。 随着新的安全性和/或 PK 数据可用，预期的剂量递增方案可能会在 SRC 审查数据后发生变化。 来自本研究中受试者的初步 PK 数据将有助于指导剂量递增至更高剂量。 只有在评估了至少前 2 个队列的 PK 数据并认为足以模拟队列 4 和 5 的暴露后，队列 4 和 5 的剂量才会增加。

食物影响评估（仅限 A 部分中的队列 4）：A 部分队列 4 中的受试者将参加食物影响组。 食物效应队列的实际剂量水平可能会发生变化，并将在审查至少前 2 个 SAD 队列的数据后由 SRC 确认。 在第 1 天的标准 SAD 给药和至少 3 天的随访/洗脱后（或根据观察数据估计的 INS018_055 半衰期的 5 倍，以较长者为准）（第 1 期），登记的受试者将进入第 2 期并在完成标准的高脂肪膳食后重新给予相同剂量的 INS018_055 或匹配的安慰剂（与他们在第 1 期第 1 天接受的治疗相同）。 受试者将在一夜之间禁食（除了水之外不吃不喝）至少 10 小时，并在给药前 30 分钟接受标准的高脂肪早餐。 高脂肪早餐将在大约 30 分钟内吃完。 受试者将在第 2 期的第 4 天留在研究地点，直到研究者（或指定人员）完成预定程序和对第 4 天安全数据的审查。 至少 3 天的清除期（或根据观察到的数据估计的 INS018_055 半衰期的 5 倍，以较长者为准）可根据先前队列的可用 PK 数据延长。 第 2 天不会重复第 -1 天的程序。

将在整个研究的选定时间点进行身体检查、生命体征测量、12 导联心电图和临床实验室评估。 在整个研究过程中，还将密切监测受试者的 AE。 将在第 1 天研究治疗给药后 72 小时内为所有队列收集用于 PK 的血样。 对于生物标志物（CD4+ 和 CD8+ T 细胞），将在登记（第 -1 天）、第 2 天和第 4 天 INS018_055 给药后收集血样。 在筛选、登记（第 -1 天）和 72 小时观察期间，将对通过的所有粪便进行粪便潜血测试。 受试者将在第 4 天出院。

B 部分（多次递增剂量 [MAD]）：

八名健康受试者将被分配到最多 5 个连续的每日一次 (QD) 或每日两次 (BID) 剂量组中的每一个，并且将在每个剂量组中随机分配以接受 INS018_055 或匹配的安慰剂 10 天，比例为 3 :1（6 名活性药物，2 名安慰剂），总共约 40 名受试者。

在至少从 A 部分的前 3 个队列（队列 1 至 3）获得安全性和耐受性数据（包括报告的 AE、身体检查、临床实验室结果、12 导联心电图和生命体征）后，B 部分的受试者将开始给药进行评估，研究治疗被 SRC 认为安全且耐受性良好。 此外，必须从 A 部分的至少前 3 个队列中获得足够的 PK 数据，以模拟 B 部分中的暴露。给药方案（QD 或 BID）将由 SRC 在审查 PK、安全性和耐受性后决定来自 A 部分前 3 个队列的数据。

最初的 MAD 队列将开始与剩余的 SAD 队列一起给药。 B 部分探索的最高剂量不会超过 A 部分探索的最大剂量。B 部分的后续剂量递增将不会发生，直到安全（包括 AE、体格检查、临床实验室结果、生命体征和 12 导联心电图）出现对至少 6 名受试者的先前 MAD 剂量组的第 14 天（包括第 14 天）的耐受性和耐受性数据进行评估，并且 SRC 认为研究治疗是安全的。

随着新的安全性或 PK 数据可用，剂量递增方案可能会改变。 受试者可能不会接受随后的更高剂量，而是可能会被给予较低剂量，或者可能会重复相同的每日剂量和不同的给药方案，例如，BID 代替 QD 给药，以达到较低的最大观察血浆浓度 (Cmax) 值，特别是如果认为安全性结果与 Cmax 值有关。

如果来自先前队列的累积 PK 数据预测潜在暴露高于未观察到的不良反应水平，则 MAD 中的最高剂量（QD 或 BID）将以交错方式给药，其中 2 名受试者在其余 6 名受试者之前至少 7 天开始给药科目；其余 6 名受试者的给药开始将取决于研究者的初步安全性审查，表明研究治疗的给药在前哨受试者中是安全且耐受性良好的。

B 部分中的每个受试者将在第 -1 天进入研究地点，并将在第 1 天开始每日给药。研究治疗将在每天早上大约相同的时间进行。 对于 BID 给药，第二剂研究治疗药物将在早上服用研究治疗药物后约 12 小时给药。

在第 1 天和第 10 天早上给第 6 至第 10 组给药之前，受试者将禁食（除了水外不吃不喝）至少 10 小时过夜，并在研究治疗给药后保持禁食 4 小时。 服药前 1 小时和服药后 1 小时禁水。 其他时间可随意饮水。 当研究治疗药物 BID 给药时，晚上的水不受限制。 在第 1 天和第 10 天，午餐将在早上服药后约 4 小时提供，晚餐将在早上服药后约 10 小时提供，小吃将在早上服药后约 13 小时提供。

在第 2 天至第 9 天，对于第 6 至 10 组，将在研究治疗给药后约 60 分钟提供早餐。 在整个研究过程中，将向受试者提供标准化膳食。 午餐将在早上服药后约 4 小时提供，晚餐将在早上服药后约 10 小时提供，小吃将在早上服药后约 13 小时提供。

将在整个给药间隔的选定时间点进行身体检查、生命体征测量、12 导联心电图和临床实验室评估（包括肝功能测试结果）。 在整个研究过程中，将密切监测受试者的 AE。 将在第 10 天研究治疗药物给药后最多 72 小时内收集用于 PK 分析的血样。 用于 PK 分析的尿液样本将在给药前（第 1 天作为在 0 至 24 小时内收集的单一空隙）和给药后的以下时间间隔收集：0 至 4、4 至 8、8 至 12 和 12 至 24 小时QD 和 BID 队列的第 1 天和第 10 天的 0 到 4、4 到 8、8 到 12、12 到 24 和 24 到 48 小时。 对于生物标志物（CD4+ 和 CD8+ T 细胞），将在选定的时间点为 QD 和 BID 给药队列收集血液样本。 将在筛选、登记（第 1 天）和整个 B 部分的现场观察期间（即直至第 14 天）对所有粪便样本进行粪便潜血测试。

在计划的程序和研究者（或指定人员）审查安全数据后，受试者将在第 14 天离开研究地点。 受试者将在第 28 天（± 3 天）返回研究地点进行 EOS 访问。