En fase 1, evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​INS018_055 hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er en mand eller kvinde i alderen 18 til 55 år inklusive.
2. Forsøgspersonen har et kropsmasseindeks på 18 til 32 kg/m2 inklusive, og en total kropsvægt ≥50 kg inklusive, ved screening.
3. Forsøgspersonen anses af investigator for at have et godt generelt helbred som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorietestresultater, vitale tegnmålinger, 12-aflednings EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater ved screening.

4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende og skal bruge en af ​​nedenstående præventionsmetoder under behandlingens varighed indtil mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller være kirurgisk sterile ( dvs. hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller postmenopausal (defineret som amenoré 12 på hinanden følgende måneder og dokumenteret plasmafollikelstimulerende hormonniveau >40 IE/ml). Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ graviditetstest ved screening og før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Meget effektive præventionsmetoder er dem, der resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de bruges konsekvent. Eksempler er givet nedenfor:

   1. Implantat prævention (f.eks. Jadelle®)
   2. Intrauterin enhed, der indeholder enten kobber eller levonorgestrel (f.eks. Mirena®)

   3. Sterilisering af mænd med fravær af sæd i ejakulatet efter vasektomi

      ELLER en effektiv metode, der resulterer i en fejlrate på mindre end 5 % til 10 % om året. Eksempler er givet nedenfor:

   4. Injicerbart præventionsmiddel (f.eks. Depo Provera)
   5. Oral p-pille (kombineret hormonel p-pille eller 'mini-pille' med kun gestagen)
   6. Vaginal svangerskabsforebyggende ring (f.eks. NuvaRing®)

   Kvindelige forsøgspersoner skal også acceptere ikke at donere æg, fra dosering indtil mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   En mandlig forsøgsperson og dennes kvindelige partner, der er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en af ​​de ovenfor anførte præventionsmetoder under behandlingens varighed indtil mindst 28 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. En mandlig forsøgsperson skal også acceptere ikke at donere sæd i behandlingens varighed indtil mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

5. Emnet accepterer at overholde alle protokolkrav.
6. Forsøgspersonen er i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Individet har aktuel evidens eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering).
2. Individet har en hvilken som helst tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi).
3. Forsøgspersonen har en historie med cancer med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden.
4. Forsøgspersonen har liggende blodtryk (BP) >140 mm Hg (systolisk) eller >90 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis BP er >140 mm Hg (systolisk) eller >90 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 BP-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed ved screening.
5. Forsøgspersonen har 12-aflednings-EKG, der demonstrerer korrigeret QT-interval af Fridericia (QTcF) >450 ms, eller et QRS-interval >120 ms ved screening. Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS-intervallet overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF (eller QRS-interval) værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.

6. Forsøgspersonen har ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietest ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke laboratorium og bekræftet ved en enkelt gentagelse, hvis det skønnes nødvendigt:

   1. Serumkreatininniveau over den øvre grænse for normal (ULN) eller en estimeret glomerulær filtrationshastighed <80 ml/min/1,73 m2 beregnet med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-formlen og fraværet af protein i urinen ved screening.
   2. Aspartat aminotransferase eller alanin aminotransferase værdier mere end >1,5 × ULN.
   3. Fastende glukose >110 mg/dL (6,1 mmol/L).
   4. Total bilirubin >1,5 × ULN.
   5. Hæmatologiske værdier uden for det normale referenceområde for lokale laboratorieresultater.
   6. Positiv fækal okkult blodprøve ved screening eller ved check-in (dag -1).

7. Forsøgspersonen har en hvilken som helst sygehistorie med sygdom, der har potentiale til at forårsage en stigning i total bilirubin over ULN. Forsøgspersoner med grænseværdier for kliniske laboratorieværdier uden for referenceområdet kan inkluderes i undersøgelsen, hvis investigator vurderer, at værdierne ikke er klinisk signifikante.

   Bemærk: Forsøgspersoner med en anamnese med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og vil være kvalificerede til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubin er <ULN.

8. Individet har en historie med enhver lymfoproliferativ lidelse (såsom Epstein Barr Virus-relateret lymfoproliferativ lidelse, som rapporteret hos nogle forsøgspersoner på immunsuppressive lægemidler), historie med lymfom, leukæmi, myeloproliferative lidelser, myelomatose eller tegn og symptomer, der tyder på nuværende lymfatisk sygdom .
9. Forsøgspersonen har en historie med relevant lægemiddel- og/eller fødevareallergi (dvs. allergi over for ethvert forsøgslægemiddel eller hjælpestoffer, eller enhver væsentlig fødevareallergi, der kunne udelukke en standarddiæt i den kliniske enhed).
10. Individet har en klinisk signifikant infektion i øjeblikket eller inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. dem, der kræver hospitalsindlæggelse eller parenteral antimikrobiel terapi eller opportunistiske infektioner inden for de sidste 6 måneder), eller en historie med kronisk eller tilbagevendende infektionssygdom.
11. Forsøgspersonen har andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller undersøgelsesproduktadministration eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsen resultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse.
12. Forsøgspersonen har eller har haft symptomatisk herpes zoster eller herpes simplex inden for 12 uger, mere end én episode med lokal herpes zoster eller en historie (enkelt episode) med dissemineret zoster.
13. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis C virus antistof eller human immundefekt virus type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
14. Forsøgspersonen er en kvinde, der er gravid eller ammer.
15. Forsøgspersonen er en fertil mand, der er uvillig eller ude af stand til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i denne protokol i hele undersøgelsens varighed og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
16. Forsøgspersonen er uvillig eller ude af stand til at overholde livsstilsbegrænsningerne beskrevet i denne protokol.
17. Forsøgspersonen er ryger eller har brugt nikotin eller nikotinholdige produkter (f.eks. snus, nikotinplaster, nikotintyggegummi, falske cigaretter eller inhalatorer) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for misbrugsstoffer eller cotinin (indikerer aktiv rygning) ved screening eller før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Forsøgspersonen har brugt enhver receptpligtig eller håndkøbsmedicin (undtagen paracetamol [op til 2 g pr. dag]), inklusive naturlægemidler, inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Kosttilskud er tilladt, hvis det er usandsynligt, at det forstyrrer undersøgelsesresultaterne og er aftalt af medicinsk monitor og investigator.
20. Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt- eller grapefrugtjuice, Sevilla-appelsin eller Sevilla-appelsinholdige produkter (f.eks. marmelade) eller alkohol-, koffein- eller xanthinholdige produkter inden for 48 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
21. Individet vil have vaccination med levende virus, svækket levende virus eller enhver levende viral komponent inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller skal modtage disse vacciner på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen eller inden for 8 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.
22. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for alvorligt akut respiratorisk syndrom-relateret coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Forsøgspersonen har modtaget Coronavirus disease 2019 (COVID-19)-vaccinen inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller planlægger at modtage en COVID-19-vaccine inden for 12 uger efter undersøgelseslægemidlets dosering eller har positiv test for SARS CoV 2 under screening eller tilstedeværelse af COVID 19-symptomer inden for 4 uger før dag -1.
23. Forsøgspersonen har gennemgået et betydeligt traume eller en større operation inden for 4 uger efter screening.
24. Forsøgspersonen har blødningsrisiko: genetisk disposition for blødning, en hæmoragisk hændelse i de 12 måneder før start af screening eller unormale laboratoriekoagulationsparametre.
25. Forsøgspersonen har en førstegradsslægtning med en arvelig immundefekt.
26. Forsøgspersonen har medarbejdere på investigatorstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, lokalitetsmedarbejdere, der på anden måde overvåges af investigatoren, eller forsøgspersoner, der er sponsormedarbejdere, herunder deres familiemedlemmer, er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen.
27. Forsøgspersonen har en historie med alkoholmisbrug eller stofmisbrug inden for det seneste år eller for stort alkoholforbrug (regelmæssigt alkoholindtag >21 enheder om ugen for mandlige forsøgspersoner og >14 enheder alkohol om ugen for kvindelige forsøgspersoner) (1 enhed er lig med ca. ½ pint [200 ml] øl, 1 lille glas [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] spiritus) eller brug af alkohol 48 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
28. Forsøgspersonen er involveret i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer før dosering og under undersøgelsen.
29. Forsøgspersonen har doneret blod eller blodprodukter >450 ml inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
30. Forsøgspersonen har modtaget studielægemidlet i et andet forsøgsstudie inden for 30 dage efter dosering.
31. Forsøgspersonen modtog cytochrom P450 (CYP)/multilægemiddel- og toksinekstruderingsklasser (MATE) af medicin inden for 4 uger efter den første dosis af INS018_055 eller ville sandsynligvis modtage CYP/MATE-klasser af medicin under undersøgelsen.
32. Efter investigators opfattelse er emnet ikke egnet til at indgå i undersøgelsen.