Fáze 1, Vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky INS018_055 u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 55 let včetně.
2. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti 18 až 32 kg/m2 včetně a celkovou tělesnou hmotnost ≥50 kg včetně.
3. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu.

4. Ženy ve fertilním věku musí být netěhotné a nekojící a musí používat jednu z níže uvedených metod antikoncepce po dobu léčby alespoň 28 dnů po poslední dávce studovaného léku nebo být chirurgicky sterilní ( tj. hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definovaná jako amenorea 12 po sobě jdoucích měsíců a dokumentovaná hladina hormonu stimulujícího folikuly v plazmě > 40 IU/ml). Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningu a před první dávkou studovaného léku.

   Vysoce účinné metody antikoncepce jsou takové, které při důsledném používání vedou k selhání méně než 1 % ročně. Příklady jsou uvedeny níže:

   1. Implantovaná antikoncepce (např. Jadelle®)
   2. Nitroděložní tělísko obsahující buď měď nebo levonorgestrel (např. Mirena®)

   3. Mužská sterilizace s nepřítomností spermií v ejakulátu po vasektomii

      NEBO efektivní metoda, která má za následek poruchovost nižší než 5 % až 10 % ročně. Příklady jsou uvedeny níže:

   4. Injekční antikoncepce (např. Depo Provera)
   5. Perorální antikoncepční pilulka (kombinovaná hormonální antikoncepční pilulka nebo „minipilulka“ obsahující pouze gestagen)
   6. Vaginální antikoncepční kroužek (např. NuvaRing®)

   Ženské subjekty také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka, a to od dávkování až do alespoň 28 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   Mužský subjekt a jeho partnerka, která je v plodném věku, musí souhlasit s používáním jedné z výše uvedených metod antikoncepce po dobu trvání léčby alespoň 28 dní po poslední dávce studovaného léku. Mužský subjekt musí také souhlasit s tím, že nebude darovat sperma po dobu trvání léčby alespoň 28 dní po poslední dávce studovaného léku.

5. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
6. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má aktuální důkaz nebo anamnézu klinicky významných hematologických, renálních, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických, neurologických nebo alergických onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).
2. Subjekt má jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie).
3. Subjekt má v anamnéze rakovinu s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
4. Subjekt má krevní tlak (BP) vleže >140 mm Hg (systolický) nebo >90 mm Hg (diastolický) po alespoň 5 minutách klidu na zádech. Pokud je TK > 140 mm Hg (systolický) nebo > 90 mm Hg (diastolický), TK by se měl opakovat ještě 2krát a průměr ze 3 hodnot TK by měl být použit ke stanovení způsobilosti subjektu ke screeningu.
5. Subjekt má 12svodové EKG prokazující korigovaný QT interval pomocí Fridericie (QTcF) >450 ms, nebo QRS interval >120 ms při screeningu. Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS interval překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr 3 hodnot QTcF (nebo QRS interval).

6. Subjekt má JAKÉKOLI z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jediným opakováním, pokud je to považováno za nutné:

   1. Hladina sérového kreatininu nad horní hranicí normálu (ULN) nebo odhadovaná hodnota glomerulární filtrace <80 ml/min/1,73 m2 vypočteno pomocí vzorce pro spolupráci v epidemiologii chronického onemocnění ledvin a nepřítomnosti bílkovin v moči při screeningu.
   2. Hodnoty aspartátaminotransferázy nebo alaninaminotransferázy vyšší než >1,5 × ULN.
   3. Glukóza nalačno >110 mg/dl (6,1 mmol/l).
   4. Celkový bilirubin >1,5 × ULN.
   5. Hematologické hodnoty mimo normální referenční rozmezí pro místní laboratorní výsledky.
   6. Pozitivní test na okultní krvácení ve stolici při screeningu nebo při kontrole (den -1).

7. Subjekt má jakoukoli anamnézu onemocnění, které má potenciál způsobit zvýšení celkového bilirubinu nad ULN. Subjekty s hraničními klinickými laboratorními hodnotami mimo referenční rozmezí mohou být zahrnuty do studie, pokud zkoušející usoudí, že hodnoty nejsou klinicky významné.

   Poznámka: Subjektům s anamnézou Gilbertova syndromu může být změřen přímý bilirubin a byli by způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že přímý bilirubin je <ULN.

8. Subjekt má v anamnéze jakoukoli lymfoproliferativní poruchu (jako je lymfoproliferativní porucha související s virem Epstein-Barrové, jak bylo hlášeno u některých subjektů užívajících imunosupresivní léky), v anamnéze lymfom, leukémie, myeloproliferativní poruchy, mnohočetný myelom nebo známky a symptomy naznačující současné lymfatické onemocnění .
9. Subjekt má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na jakýkoli studovaný lék nebo pomocné látky nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii, která by mohla bránit standardní dietě v klinické jednotce).
10. Subjekt má klinicky významnou infekci v současné době nebo do 6 měsíců od první dávky studovaného léku (např. ty, které vyžadují hospitalizaci nebo parenterální antimikrobiální terapii nebo oportunní infekce během posledních 6 měsíců), nebo má v anamnéze chronické nebo rekurentní infekční onemocnění.
11. Subjekt má jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci studie výsledky a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
12. Subjekt má nebo měl symptomatický pásový opar nebo herpes simplex během 12 týdnů, více než jednu epizodu místního pásového oparu nebo anamnézu (jedinou epizodu) roztroušeného pásového oparu.
13. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2.
14. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojící.
15. Subjektem je fertilní muž, který není ochoten nebo schopen používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce hodnoceného produktu.
16. Subjekt není ochoten nebo schopen dodržovat omezení životního stylu popsaná v tomto protokolu.
17. Subjekt je kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, falešné cigarety nebo inhalátory) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
18. Subjekt má pozitivní výsledek testu na zneužívané drogy nebo kotinin (indikující aktivní současné kouření) při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku.
19. Subjekt užil jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné léky (kromě paracetamolu [do 2 g denně]), včetně bylinných doplňků, během 14 dnů před první dávkou studovaného léku. Výživové doplňky jsou povoleny, pokud je nepravděpodobné, že by ovlivňovaly výsledky studie a jsou odsouhlaseny lékařským monitorem a zkoušejícím.
20. Subjekt zkonzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, sevillský pomeranč nebo sevillský pomeranč obsahující produkty (např. marmeládu) nebo produkty obsahující alkohol, kofein nebo xantin během 48 hodin před první dávkou studovaného léku.
21. Subjekt bude vakcinován živým virem, oslabeným živým virem nebo jakýmikoli živými virovými složkami během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo má dostat tyto vakcíny kdykoli během léčby nebo do 8 týdnů po dokončení studijní léčby.
22. Subjekt má pozitivní výsledek testu na koronavirus 2 související s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2). Subjekt dostal vakcínu proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo plánuje dostat vakcínu proti COVID-19 do 12 týdnů po dávce studovaného léku nebo má pozitivní test na SARS CoV 2 během screening nebo přítomnost příznaků COVID 19 během 4 týdnů před dnem -1.
23. Subjekt prodělal významné trauma nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů od screeningu.
24. Pacient má riziko krvácení: genetická predispozice ke krvácení, hemoragická příhoda v období 12 měsíců před zahájením screeningu nebo abnormální laboratorní koagulační parametry.
25. Subjekt má příbuzného prvního stupně s dědičnou imunodeficiencí.
26. Subjekt má členy personálu pracoviště zkoušejícího přímo zapojené do provádění studie a jejich rodinné příslušníky, členy personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo subjekty, které jsou zaměstnanci sponzora, včetně jejich rodinných příslušníků, kteří jsou přímo zapojeni do provádění studie.
27. Subjekt měl v minulosti zneužívání alkoholu nebo drogovou závislost v posledním roce nebo nadměrnou konzumaci alkoholu (pravidelný příjem alkoholu >21 jednotek týdně u mužů a >14 jednotek alkoholu týdně u žen) (1 jednotka se rovná přibližně ½ pinty [200 ml] piva, 1 malá sklenice [100 ml] vína nebo 1 odměrka [25 ml] lihoviny) nebo užití alkoholu 48 hodin před první dávkou studovaného léku.
28. Subjekt je zapojen do namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů do 24 hodin před podáním dávky a během studie.
29. Subjekt daroval krev nebo krevní produkty > 450 ml během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
30. Subjekt dostal studované léčivo v jiné výzkumné studii do 30 dnů od dávkování.
31. Subjekt dostal cytochrom P450 (CYP)/třídy léků a extruze toxinů (MATE) během 4 týdnů po první dávce INS018_055 nebo pravděpodobně během studie dostal třídy léků CYP/MATE.
32. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.