A Phase 1, Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von INS018_055 bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist ein Mann oder eine Frau im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren.
2. Das Subjekt hat beim Screening einen Body-Mass-Index von 18 bis einschließlich 32 kg/m2 und ein Gesamtkörpergewicht von ≥ 50 kg einschließlich.
3. Der Prüfer geht davon aus, dass sich der Proband in einem guten Allgemeinzustand befindet, wie anhand der Krankengeschichte, der klinischen Labortestergebnisse, der Vitalzeichenmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Befunde der körperlichen Untersuchung beim Screening festgestellt wird.

4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen nicht schwanger sein und nicht stillen und müssen für die Dauer der Behandlung bis mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine der unten aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden oder chirurgisch steril sein ( dh Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) oder postmenopausal (definiert als Amenorrhoe 12 aufeinanderfolgende Monate und dokumentierter follikelstimulierender Hormonspiegel im Plasma >40 IE/ml). Weibliche Probanden müssen beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.

   Hochwirksame Verhütungsmethoden sind solche, die bei konsequenter Anwendung zu einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr führen. Beispiele sind unten aufgeführt:

   1. Implantat-Kontrazeptivum (z. B. Jadelle®)
   2. Intrauterinpessar, das entweder Kupfer oder Levonorgestrel enthält (z. B. Mirena®)

   3. Männliche Sterilisation ohne Spermien im Post-Vasektomie-Ejakulat

      ODER eine effektive Methode, die zu einer Ausfallrate von weniger als 5 % bis 10 % pro Jahr führt. Beispiele sind unten aufgeführt:

   4. Injizierbares Kontrazeptivum (z. B. Depo Provera)
   5. Orale Verhütungspille (kombinierte hormonelle Verhütungspille oder reine Gestagen-Minipille)
   6. Vaginaler Verhütungsring (z. B. NuvaRing®)

   Weibliche Probanden müssen auch zustimmen, ab der Verabreichung bis mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden.

   Ein männlicher Proband und seine gebärfähige Partnerin müssen zustimmen, eine der oben aufgeführten Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung bis mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Ein männlicher Proband muss außerdem zustimmen, für die Dauer der Behandlung bis mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.

5. Das Subjekt verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
6. Das Subjekt ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen oder allergischen Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).
2. Das Subjekt hat irgendeinen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinflusst (z. B. Gastrektomie).
3. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Krebs mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut.
4. Das Subjekt hat nach mindestens 5 Minuten Rückenlage einen Blutdruck (BP) von > 140 mm Hg (systolisch) oder > 90 mm Hg (diastolisch). Wenn der Blutdruck > 140 mm Hg (systolisch) oder > 90 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der Blutdruck 2 weitere Male wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 BD-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden für das Screening zu bestimmen.
5. Der Proband hat ein 12-Kanal-EKG, das beim Screening ein korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 450 ms oder ein QRS-Intervall > 120 ms zeigt. Wenn QTcF 450 ms oder das QRS-Intervall 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTcF- (oder QRS-Intervall-) Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

6. Der Proband hat JEDE der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und durch eine einzelne Wiederholung bestätigt, falls dies als notwendig erachtet wird:

   1. Serumkreatininspiegel über der oberen Normgrenze (ULN) oder ein geschätzter Wert der glomerulären Filtrationsrate <80 ml/min/1,73 m2 berechnet mit der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration und der Abwesenheit von Protein im Urin beim Screening.
   2. Aspartat-Aminotransferase- oder Alanin-Aminotransferase-Werte über >1,5 × ULN.
   3. Nüchternglukose >110 mg/dl (6,1 mmol/l).
   4. Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN.
   5. Hämatologische Werte außerhalb des normalen Referenzbereichs für lokale Laborergebnisse.
   6. Positiver Test auf okkultes Blut im Stuhl beim Screening oder beim Check-in (Tag -1).

7. Der Proband hat eine Krankheitsvorgeschichte, die das Potenzial hat, einen Anstieg des Gesamtbilirubins über den ULN hinaus zu verursachen. Patienten mit grenzwertigen klinischen Laborwerten außerhalb des Referenzbereichs können in die Studie aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass die Werte klinisch nicht signifikant sind.

   Hinweis: Bei Probanden mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann ein direktes Bilirubin gemessen werden, und sie wären für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, das direkte Bilirubin ist <ULN.

8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Störung (wie z. B. eine mit dem Epstein-Barr-Virus verwandte lymphoproliferative Störung, wie bei einigen Patienten unter immunsuppressiven Medikamenten berichtet), eine Vorgeschichte von Lymphom, Leukämie, myeloproliferativen Störungen, multiplem Myelom oder Anzeichen und Symptome, die auf eine aktuelle lymphatische Erkrankung hindeuten .
9. Der Patient hat in der Vorgeschichte relevante Arzneimittel- und/oder Lebensmittelallergien (dh Allergie gegen Studienmedikamente oder Hilfsstoffe oder signifikante Lebensmittelallergien, die eine Standarddiät in der klinischen Einheit ausschließen könnten).
10. Das Subjekt hat derzeit oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Infektion (z. B. diejenigen, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine parenterale antimikrobielle Therapie oder opportunistische Infektionen innerhalb der letzten 6 Monate erfordern) oder eine Vorgeschichte mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionskrankheiten.
11. Der Proband hat andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studie beeinträchtigen können Ergebnisse und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
12. Das Subjekt hat oder hatte innerhalb von 12 Wochen symptomatischen Herpes zoster oder Herpes simplex, mehr als eine Episode von lokalem Herpes zoster oder eine Vorgeschichte (einzelne Episode) von disseminiertem Zoster.
13. Das Subjekt hat beim Screening ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper des humanen Immunschwächevirus Typ 1 oder 2.
14. Das Subjekt ist eine schwangere oder stillende Frau.
15. Die Testperson ist ein fruchtbarer Mann, der für die Dauer der Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht willens oder nicht in der Lage ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode, wie in diesem Protokoll beschrieben, anzuwenden.
16. Das Subjekt ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die in diesem Protokoll beschriebenen Einschränkungen des Lebensstils einzuhalten.
17. Der Proband ist Raucher oder hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Schnupftabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Scheinzigaretten oder Inhalatoren) verwendet.
18. Das Subjekt hat beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein positives Testergebnis für Missbrauchsdrogen oder Cotinin (was auf aktives aktuelles Rauchen hinweist).
19. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verschreibungspflichtige oder rezeptfreie Medikamente (außer Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag]), einschließlich pflanzlicher Präparate, verwendet. Nahrungsergänzungsmittel sind erlaubt, wenn es unwahrscheinlich ist, dass sie die Studienergebnisse beeinflussen und vom medizinischen Monitor und Prüfarzt genehmigt werden.
20. Der Proband hat innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Sevilla-Orangen enthaltende Produkte (z. B. Marmelade) oder alkohol-, koffein- oder xanthinhaltige Produkte konsumiert.
21. Das Subjekt wird innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Lebendvirus, abgeschwächtem Lebendvirus oder lebenden Viruskomponenten geimpft oder soll diese Impfstoffe zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung oder innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Studienbehandlung erhalten.
22. Der Proband hat ein positives Testergebnis für das Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) im Zusammenhang mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom. Der Proband hat den Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten oder plant, innerhalb von 12 Wochen nach der Verabreichung des Studienmedikaments einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten, oder hat währenddessen einen positiven Test auf SARS CoV 2 Screening oder Vorhandensein von COVID-19-Symptomen innerhalb von 4 Wochen vor Tag -1.
23. Das Subjekt hat sich innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening einem signifikanten Trauma oder einer größeren Operation unterzogen.
24. Der Proband hat ein Blutungsrisiko: genetische Prädisposition für Blutungen, ein hämorrhagisches Ereignis in den 12 Monaten vor Beginn des Screenings oder abnormale Gerinnungsparameter im Labor.
25. Das Subjekt hat einen Verwandten ersten Grades mit einer erblichen Immunschwäche.
26. Der Proband hat Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienmitglieder, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter des Sponsors sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
27. Das Subjekt hat innerhalb des letzten Jahres Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit oder übermäßigen Alkoholkonsum (regelmäßiger Alkoholkonsum >21 Einheiten pro Woche für männliche Probanden und >14 Einheiten Alkohol pro Woche für weibliche Probanden) (1 Einheit entspricht ungefähr ½ Pint [200 ml] Bier, 1 kleines Glas [100 ml] Wein oder 1 Maß [25 ml] Spirituosen) oder Alkoholkonsum 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
28. Das Subjekt ist innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung und während der Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten beteiligt.
29. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte von > 450 ml gespendet.
30. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach der Einnahme das Studienmedikament in einer anderen Prüfstudie erhalten.
31. Der Proband erhielt innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von INS018_055 Medikamente der Cytochrom P450 (CYP)/Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)-Klassen oder erhielt wahrscheinlich während der Studie Medikamente der CYP/MATE-Klassen.
32. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.