A Fase 1, Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de INS018_055 em Indivíduos Saudáveis

Critério de inclusão:

1. O sujeito é um homem ou mulher de 18 a 55 anos de idade, inclusive.
2. O sujeito tem um índice de massa corporal de 18 a 32 kg/m2, inclusive, e um peso corporal total ≥50 kg, inclusive, na triagem.
3. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de exames laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados do exame físico na triagem.

4. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar não grávidas e não lactantes e devem usar um dos métodos de contracepção listados abaixo durante o tratamento até pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou ser cirurgicamente estéreis ( ou seja, histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopausa (definida como amenorréia por 12 meses consecutivos e nível documentado de hormônio folículo-estimulante plasmático >40 UI/mL). Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   Métodos altamente eficazes de contracepção são aqueles que resultam em uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​consistentemente. Exemplos são fornecidos abaixo:

   1. Contraceptivo de implante (por exemplo, Jadelle®)
   2. Dispositivo intrauterino contendo cobre ou levonorgestrel (por exemplo, Mirena®)

   3. Esterilização masculina com ausência de esperma no ejaculado pós-vasectomia

      OU um método eficaz que resulta em uma taxa de falha inferior a 5% a 10% ao ano. Exemplos são fornecidos abaixo:

   4. Anticoncepcional injetável (por exemplo, Depo Provera)
   5. Pílula anticoncepcional oral (pílula anticoncepcional hormonal combinada ou “minipílula” apenas com progestagênio)
   6. Anel contraceptivo vaginal (por exemplo, NuvaRing®)

   As mulheres também devem concordar em não doar óvulos, desde a administração até pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   Um indivíduo do sexo masculino e sua parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos de contracepção listados acima durante o tratamento até pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento do estudo. Um indivíduo do sexo masculino também deve concordar em não doar esperma, durante o tratamento até pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento do estudo.

5. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
6. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O indivíduo tem evidência atual ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem).
2. O sujeito tem qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia).
3. O sujeito tem uma história de câncer com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado.
4. O sujeito tem pressão arterial supina (PA) > 140 mm Hg (sistólica) ou > 90 mm Hg (diastólica), após pelo menos 5 minutos de repouso supino. Se a PA for >140 mm Hg (sistólica) ou >90 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do indivíduo na triagem.
5. O sujeito tem ECG de 12 derivações demonstrando intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 450 ms, ou um intervalo QRS > 120 ms na triagem. Se o QTcF exceder 450 ms ou o intervalo QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF (ou intervalo QRS) deve ser usada para determinar a elegibilidade do paciente.

6. O sujeito tem QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na triagem, conforme avaliado pelo laboratório específico do estudo e confirmado por uma única repetição, se considerado necessário:

   1. Nível de creatinina sérica acima do limite superior do normal (ULN) ou um valor estimado da taxa de filtração glomerular <80 mL/min/1,73 m2 calculado com a fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration e a ausência de proteína na urina, na triagem.
   2. Valores de aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase >1,5 × ULN.
   3. Glicemia em jejum >110 mg/dL (6,1 mmol/L).
   4. Bilirrubina total >1,5 × LSN.
   5. Valores hematológicos fora do intervalo de referência normal para resultados laboratoriais locais.
   6. Teste de sangue oculto nas fezes positivo na triagem ou no check-in (Dia -1).

7. O sujeito tem qualquer histórico médico de doença que tenha o potencial de causar um aumento na bilirrubina total acima do LSN. Indivíduos com valores laboratoriais clínicos limítrofes fora do intervalo de referência podem ser incluídos no estudo se o investigador considerar que os valores não são clinicamente significativos.

   Nota: Indivíduos com histórico de síndrome de Gilbert podem ter uma bilirrubina direta medida e seriam elegíveis para este estudo desde que a bilirrubina direta seja <LSN.

8. O indivíduo tem histórico de qualquer distúrbio linfoproliferativo (como distúrbio linfoproliferativo relacionado ao vírus Epstein Barr, conforme relatado em alguns indivíduos em uso de drogas imunossupressoras), histórico de linfoma, leucemia, distúrbios mieloproliferativos, mieloma múltiplo ou sinais e sintomas sugestivos de doença linfática atual .
9. O sujeito tem um histórico de alergias relevantes a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia a qualquer medicamento ou excipiente do estudo, ou qualquer alergia alimentar significativa que possa impedir uma dieta padrão na unidade clínica).
10. O indivíduo tem uma infecção clinicamente significativa atualmente ou dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo (por exemplo, aqueles que requerem hospitalização ou terapia antimicrobiana parenteral ou infecções oportunistas nos últimos 6 meses) ou um histórico de doença infecciosa crônica ou recorrente.
11. O sujeito tem outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (dentro do último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto em investigação ou pode interferir na interpretação do estudo resultados e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.
12. O sujeito tem ou teve herpes zoster sintomático ou herpes simplex dentro de 12 semanas, mais de um episódio de herpes zoster local ou uma história (episódio único) de zoster disseminado.
13. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipos 1 ou 2 na triagem.
14. O sujeito é uma fêmea que está grávida ou amamentando.
15. O sujeito é um homem fértil que não quer ou não pode usar um método contraceptivo altamente eficaz conforme descrito neste protocolo durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do produto sob investigação.
16. O sujeito não quer ou não consegue cumprir as restrições de estilo de vida descritas neste protocolo.
17. O sujeito é um fumante ou usou nicotina ou produtos contendo nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, cigarros simulados ou inaladores) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
18. O sujeito tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso ou cotinina (indicando tabagismo atual ativo) na triagem ou antes da primeira dose da droga em estudo.
19. O sujeito usou qualquer prescrição ou medicamentos de venda livre (exceto paracetamol [até 2 g por dia]), incluindo suplementos de ervas, dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Suplementos nutricionais são permitidos se for improvável que interfiram nos resultados do estudo e acordados pelo monitor médico e investigador.
20. O sujeito consumiu toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada) ou produtos contendo álcool, cafeína ou xantina dentro de 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. O indivíduo será vacinado com vírus vivo, vírus vivo atenuado ou qualquer componente viral vivo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou receberá essas vacinas a qualquer momento durante o tratamento ou dentro de 8 semanas após a conclusão do tratamento do estudo.
22. O sujeito tem um resultado de teste positivo para coronavírus 2 relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). O sujeito recebeu a vacina contra a doença de Coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou planeja receber uma vacina COVID-19 dentro de 12 semanas após a dosagem do medicamento do estudo ou tem teste positivo para SARS CoV 2 durante triagem ou presença de sintomas de COVID 19 dentro de 4 semanas antes do Dia -1.
23. O sujeito sofreu trauma significativo ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a triagem.
24. O sujeito tem risco de sangramento: predisposição genética para sangramento, evento hemorrágico nos 12 meses anteriores ao início da triagem ou parâmetros anormais de coagulação laboratorial.
25. O sujeito tem um parente de primeiro grau com imunodeficiência hereditária.
26. O sujeito tem membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou sujeitos que são funcionários do patrocinador, incluindo seus familiares, estão diretamente envolvidos na condução do estudo.
27. O indivíduo tem histórico de abuso de álcool ou dependência de drogas no último ano ou consumo excessivo de álcool (ingestão regular de álcool > 21 unidades por semana para indivíduos do sexo masculino e > 14 unidades de álcool por semana para indivíduos do sexo feminino) (1 unidade é igual a aproximadamente ½ litro [200 mL] de cerveja, 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [25 mL] de destilados) ou uso de álcool 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
28. O sujeito está envolvido em atividade extenuante ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da dosagem e durante o estudo.
29. O sujeito doou sangue ou hemoderivados >450 mL dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
30. O sujeito recebeu o medicamento do estudo em outro estudo investigativo dentro de 30 dias após a dosagem.
31. O sujeito recebeu classes de medicamentos citocromo P450 (CYP)/multidrogas e extrusão de toxina (MATE) dentro de 4 semanas após a primeira dose de INS018_055 ou provavelmente receberia classes de medicamentos CYP/MATE durante o estudo.
32. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.