AMG 510 联合 MVASI 治疗晚期、不可切除或转移性 KRAS G12C 突变 NSCLC 伴无症状脑转移患者的 I/II 期研究

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加研究：

1. 签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 知情同意时年满 18 岁的男性或女性。
3. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
4. 根据研究医师的估计，预期寿命≥ 12 周。
5. 经组织学证实的局部晚期、复发性或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC)，并通过肿瘤组织或血液循环肿瘤 DNA 中的 DNA 测序鉴定出 KRAS p.G12C 突变的病理记录。

6. 在任何治疗线中至少有一个直径≥5mm 的未经治疗的脑转移瘤：

   • 经研究者同意，可允许颅内最大可测量病灶≥5mm 但 <10mm 的受试者入组（对于目标病灶≥5mm 但 <10mm 的患者，需要 1.5mm 切片厚度的脑部 MRI）。
   • “未治疗”是指先前未使用立体定向放射外科 (SRS) 治疗的病变。
   • 如果病灶出现明确进展并在研究登记前 14 天完成，则允许事先进行全脑放射治疗或局部手术治疗。
7. 在本研究中，在第一次服用 AMG 510 和 MVASI 之前至少 7 天：患者必须没有 CNS 转移症状并且服用稳定剂量的皮质类固醇。
8. 能够口服药物并愿意记录每天对研究产品的依从性。

9. 根据方案治疗开始前 ≤ 14 天完成的心电图 (ECG) 评估，校正后的 QT 间期 (QTc) 将通过 Fridericia 方法 (QTcF) 计算 - 参见第 7.12 节。 合格的候选人（男性或女性）必须在基线 ECG 上具有以下 QTcF 值：

   • QTcF ≤ 470 毫秒。

   来自三 (3) 次独立 ECG 描记的平均 QTcF 值，每次在同一天执行（理想情况下至少间隔 5 分钟），将作为用于满足资格的基线 QTcF 值。

10. 足够的器官和骨髓功能在方案指示的治疗首次给药前 ≤ 14 天产生：

    1. 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5x 机构正常上限 (ULN)。
    2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/µL。
    3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL。
    4. 血小板 ≥ 75,000/µL。

    5. 总胆红素≤ 1.5x ULN；或者

       • < 2x ULN 在记录有吉尔伯特综合征的受试者中；或者
       • < 3x ULN 在间接胆红素水平表明总胆红素升高的肝外来源的受试者中。

    6. AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5x ULN；或者

       • 如果存在肝转移，则≤ 5x ULN。

    7. 血清肌酐≤1.5mg/dL。
11. 女性不得进行母乳喂养并进一步同意在研究治疗期间不进行母乳喂养；在患者最后一次服用 AMG 510 后至少 1 周（7 天），以及在患者最后一次服用 MVASI 后至少 6 个月（183 天）。
12. 育龄妇女 (WOCBP) - WOCBP 的定义见附录 3 - 血清或尿液 β-hCG 妊娠试验必须呈阴性（或者在产生 β-hCG 肿瘤的情况下，可以在筛查期间通过子宫超声确认未怀孕) 在接受第一剂方案指示的治疗之前 14 天内符合资格，并且必须同意从签署同意书之时起遵循使用可接受的避孕措施的说明（附录 3），直到至少 6 个月（183 天）之后她最后一剂 AMG 510 和 MVASI。
13. 能够生育孩子（定义见附录 3）且与 WOCBP 有性行为的男性必须同意在签署同意书后至少 6 个月（183 天）内遵守使用可接受的避孕措施的说明（附录 3） ) 在他最后一剂 AMG 510 和 MVASI 之后。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将不允许进入试验：

1. 在过去 2 年内诊断出的其他并存恶性肿瘤或恶性肿瘤不符合条件。

   • 例外情况包括非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、分化良好的甲状腺癌或前列腺癌。
   • 根据主要研究者的评估，其他癌症不会限制预后，在主要研究者审查后可以允许。 如果在本研究中开始治疗前至少 3 年没有疾病证据，则患者可能符合条件。
2. 先前接受过用于治疗非小细胞肺癌的 AMG-510、其他 KRAS G12C 抑制剂或 VEGF 抑制剂。
3. 研究第 1 天后 6 个月内发生心肌梗塞，症状性充血性心力衰竭相当于纽约心脏协会 > II 级（见附录 2）或目前不稳定（需要住院或心导管术）心绞痛。
4. 全剂量、治疗性抗凝治疗血栓栓塞事件、心律失常或用香豆素修复的患者。
5. 在筛选 MRI 时未治疗的 CNS 病变中有临床显着出血的证据（根据研究医师）。
6. 入组后 28 天内进行过大手术或出现无法愈合的伤口。
7. 每 24 小时蛋白尿超过 1 克。
8. 近期7天内有中度或重度咯血史（24小时内纯血大于20mL）。