Une étude de phase I/II sur l'AMG 510 en association avec le MVASI chez des patients atteints d'un CPNPC mutant KRAS G12C avancé, non résécable ou métastatique avec métastases cérébrales asymptomatiques

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Consentement éclairé écrit signé et daté.
2. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
4. Comme estimé par le médecin de l'étude, espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) mutant KRAS G12C mutant KRAS G12C histologiquement prouvé, localement avancé, récurrent ou métastatique, avec documentation pathologique de la mutation KRAS p.G12C identifiée par séquençage de l'ADN soit dans le tissu tumoral, soit dans l'ADN tumoral circulant dans le sang.

6. Au moins une métastase cérébrale non traitée de ≥ 5 mm de diamètre dans n'importe quelle ligne de traitement :

   • Les sujets présentant la plus grande lésion intracrânienne mesurable ≥ 5 mm mais < 10 mm peuvent être autorisés à s'inscrire après accord avec l'investigateur (pour les patients présentant des lésions cibles ≥ 5 mm mais < 10 mm, une IRM cérébrale de 1,5 mm d'épaisseur est requise).
   • "Non traité" fait référence à la lésion qui n'a pas été traitée auparavant par radiochirurgie stéréotaxique (SRS).
   • Un traitement antérieur par radiothérapie du cerveau entier ou une chirurgie locale est autorisé à condition qu'une progression sans équivoque de la lésion se soit produite depuis et qu'elle soit terminée 14 jours avant l'inscription à l'étude.
7. Pendant au moins 7 jours avant la première dose d'AMG 510 et de MVASI dans cette étude : le patient doit être asymptomatique à cause des métastases du SNC et recevoir une dose stable de corticostéroïdes.
8. Capable de prendre des médicaments par voie orale et disposé à enregistrer l'adhésion quotidienne au produit expérimental.

9. Tel qu'évalué par un électrocardiogramme (ECG) réalisé ≤ 14 jours avant le début du protocole de traitement, l'intervalle QT corrigé (QTc) sera calculé par la méthode de Fridericia (QTcF) - voir Section 7.12. Les candidats éligibles (homme ou femme) doivent avoir la valeur QTcF suivante sur l'ECG de base :

   • QTcF ≤ 470 ms.

   La valeur QTcF moyenne de trois (3) tracés ECG distincts, chacun effectué le même jour (idéalement à au moins 5 minutes d'intervalle), servira de valeur QTcF de base utilisée pour répondre à l'éligibilité.

10. Une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse a résulté ≤ 14 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

    1. Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/µL.
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    4. Plaquettes ≥ 75 000/µL.

    5. Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN ; ou alors

       • < 2x LSN chez les sujets présentant un syndrome de Gilbert documenté ; ou alors
       • < 3x LSN chez les sujets pour lesquels le taux de bilirubine indirecte suggère une source extrahépatique d'élévation de la bilirubine totale).

    6. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5x LSN ; ou alors

       • ≤ 5x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.

    7. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL.
11. Les femmes ne doivent pas allaiter et acceptent en outre de ne pas allaiter pendant le traitement de l'étude ; et pendant au moins 1 semaine (7 jours) après la dernière dose d'AMG 510 du patient et pendant au moins 6 mois (183 jours) après la dernière dose de MVASI du patient.
12. Une femme en âge de procréer (WOCBP) - voir l'annexe 3 pour la définition de WOCBP - doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire β-hCG négatif (ou en cas de production de tumeur β-hCG, peut être confirmée non enceinte par échographie utérine lors du dépistage ) dans les 14 jours précédant la réception de la première dose du traitement indiqué dans le protocole pour être éligible, et doit accepter de suivre les instructions d'utilisation d'une contraception acceptable (annexe 3) à compter de la signature du consentement et jusqu'à au moins 6 mois (183 jours) après sa dernière dose d'AMG 510 et de MVASI.
13. Un homme capable d'engendrer des enfants (voir l'annexe 3 pour la définition) qui est sexuellement actif avec un WOCBP doit accepter de suivre les instructions pour utiliser une contraception acceptable (annexe 3), à partir du moment de la signature du consentement, et jusqu'à au moins 6 mois (183 jours ) après sa dernière dose d'AMG 510 et de MVASI.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères suivants ne seront pas autorisés à participer à l'essai :

1. Les autres tumeurs malignes coexistantes ou diagnostiquées au cours des 2 années précédentes ne sont pas éligibles.

   • Les exceptions à cette règle comprennent le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer de la thyroïde bien différencié ou le cancer de la prostate.
   • D'autres cancers qui, selon l'évaluation du chercheur principal, ne limitent pas le pronostic peuvent être autorisés après examen par le chercheur principal. S'il n'y a aucun signe de maladie pendant au moins 3 ans avant le début du traitement dans cette étude, les patients peuvent être éligibles.
2. Réception préalable d'AMG-510, d'autres inhibiteurs de KRAS G12C ou d'inhibiteurs de VEGF pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules.
3. Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le jour 1 de l'étude, insuffisance cardiaque congestive symptomatique équivalente à la New York Heart Association > classe II (voir annexe 2) ou angor instable (nécessitant une hospitalisation ou un cathétérisme cardiaque) actuellement.
4. Patient sous anticoagulation thérapeutique à pleine dose pour événement thromboembolique, arythmie ou prothèse avec coumadin.
5. Preuve d'une hémorragie cliniquement significative (par médecin de l'étude) dans les lésions non traitées du SNC lors du dépistage par IRM.
6. Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant l'inscription ou la présence d'une plaie non cicatrisante.
7. Protéinurie supérieure à 1 gramme par 24 heures.
8. Antécédents récents d'hémoptysie modérée ou sévère dans les 7 jours (plus de 20 ml de sang pur dans les 24 heures).