Un estudio de fase I/II de AMG 510 en combinación con MVASI en pacientes con NSCLC mutante KRAS G12C avanzado, irresecable o metastásico con metástasis cerebral asintomática

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
4. Según lo estimado por el médico del estudio, esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) mutante KRAS G12C, localmente avanzado, recurrente o metastásico, comprobado histológicamente, con documentación patológica de la mutación KRAS p.G12C identificada a través de la secuenciación del ADN en el tejido tumoral o en el ADN tumoral que circula en la sangre.

6. Al menos una metástasis cerebral no tratada ≥ 5 mm de diámetro en cualquier línea de tratamiento:

   • Los sujetos con la lesión intracraneal medible más grande ≥ 5 mm pero < 10 mm pueden inscribirse con el acuerdo del investigador (para pacientes con lesiones diana de ≥ 5 mm pero < 10 mm, se requiere una resonancia magnética cerebral con un espesor de corte de 1,5 mm).
   • "Sin tratar" se refiere a la lesión que no ha sido tratada previamente con radiocirugía estereotáctica (SRS).
   • Se permite el tratamiento previo con radioterapia total del cerebro o cirugía local siempre que se haya producido una progresión inequívoca de la lesión y se haya completado 14 días antes de la inscripción en el estudio.
7. Durante al menos 7 días antes de la primera dosis de AMG 510 y MVASI en este estudio: el paciente debe estar asintomático por metástasis en el SNC y con una dosis estable de corticosteroides.
8. Capaz de tomar medicamentos orales y dispuesto a registrar la adherencia diaria al producto en investigación.

9. Según lo evaluado por electrocardiograma (ECG) completado ≤ 14 días antes del inicio del tratamiento del protocolo, el intervalo QT corregido (QTc) se calculará mediante el método de Fridericia (QTcF); consulte la Sección 7.12. Los candidatos elegibles (hombres o mujeres) deben tener el siguiente valor de QTcF en el ECG inicial:

   • QTcF ≤ 470ms.

   El valor promedio de QTcF de tres (3) trazados de ECG separados, cada uno realizado el mismo día (idealmente con al menos 5 minutos de diferencia), servirá como el valor de referencia de QTcF utilizado para cumplir con la elegibilidad.

10. La función adecuada de los órganos y la médula ósea resultó ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

    1. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN).
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/µL.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
    4. Plaquetas ≥ 75.000/µL.

    5. Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN; o

       • < 2x LSN en sujetos con síndrome de Gilbert documentado; o
       • < 3x ULN en sujetos para quienes el nivel de bilirrubina indirecta sugiere una fuente extrahepática de elevación de bilirrubina total).

    6. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5x LSN; o

       • ≤ 5x LSN si hay metástasis hepáticas.

    7. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL.
11. Las mujeres no deben estar amamantando y además aceptar no amamantar durante el tratamiento del estudio; y durante al menos 1 semana (7 días) después de la dosis final del paciente de AMG 510, y durante al menos 6 meses (183 días) después de la dosis final del paciente de MVASI.
12. Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés): consulte el Apéndice 3 para conocer la definición de WOCBP, debe tener una prueba de embarazo de β-hCG en suero u orina negativa (o en casos de producción de tumores de β-hCG, puede confirmarse que no está embarazada mediante ecografía uterina durante la selección). ) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo para ser elegible, y debe aceptar seguir las instrucciones para usar un método anticonceptivo aceptable (Apéndice 3) desde el momento de la firma del consentimiento y hasta al menos 6 meses (183 días) después su última dosis de AMG 510 y MVASI.
13. Un hombre capaz de engendrar hijos (ver Apéndice 3 para la definición) que es sexualmente activo con un WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para usar un método anticonceptivo aceptable (Apéndice 3), desde el momento de firmar el consentimiento y hasta por lo menos 6 meses (183 días ) después de su última dosis de AMG 510 y MVASI.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el ensayo:

1. No son elegibles otras neoplasias malignas coexistentes o neoplasias malignas diagnosticadas en los 2 años anteriores.

   • Las excepciones a esto incluyen el cáncer de piel no melanoma, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de tiroides bien diferenciado o el cáncer de próstata.
   • Se pueden permitir otros cánceres que, según la evaluación del investigador principal, no limiten el pronóstico después de la revisión por parte del investigador principal. Si no hay evidencia de enfermedad durante al menos 3 años antes de iniciar el tratamiento en este estudio, los pacientes pueden ser elegibles.
2. Recepción previa de AMG-510, otros inhibidores de KRAS G12C o inhibidores de VEGF para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
3. Infarto de miocardio en los 6 meses posteriores al día 1 del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática equivalente a la New York Heart Association > Clase II (consulte el Apéndice 2) o angina inestable (que requiere hospitalización o cateterismo cardíaco) actualmente.
4. Paciente en dosis completa, anticoagulación terapéutica por evento tromboembólico, arritmia o prótesis con coumadin.
5. Evidencia de hemorragia clínicamente significativa (por el médico del estudio) en lesiones del SNC no tratadas en la resonancia magnética de detección.
6. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la inscripción o presencia de una herida que no cicatriza.
7. Proteinuria de más de 1 gramo por 24 horas.
8. Antecedentes recientes de hemoptisis moderada o grave en los últimos 7 días (más de 20 ml de sangre pura en 24 horas).