Een fase I/II-studie van AMG 510 in combinatie met MVASI bij patiënten met gevorderde, inoperabele of gemetastaseerde KRAS G12C-gemuteerde NSCLC met asymptomatische hersenmetastase

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
4. Zoals geschat door de onderzoeksarts, levensverwachting ≥ 12 weken.
5. Histologisch bewezen, lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde KRAS G12C-mutant niet-kleincellige longkanker (NSCLC), met pathologische documentatie van KRAS p.G12C-mutatie geïdentificeerd door middel van DNA-sequencing in tumorweefsel of bloedcirculerend tumor-DNA.

6. Minstens één onbehandelde hersenmetastase ≥ 5 mm in diameter in elke behandellijn:

   • Proefpersonen met de grootste meetbare intracraniale laesie ≥ 5 mm maar < 10 mm kunnen in overleg met de onderzoeker worden toegelaten (voor patiënten met doellaesies van ≥ 5 mm maar < 10 mm is een hersen-MRI met een plakdikte van 1,5 mm vereist).
   • "Onbehandeld" verwijst naar de laesie die niet eerder is behandeld met stereotactische radiochirurgie (SRS).
   • Voorafgaande behandeling met bestralingstherapie van de gehele hersenen of lokale chirurgie is toegestaan, mits ondubbelzinnige progressie van de laesie sindsdien heeft plaatsgevonden en voltooiing 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving.
7. Gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van AMG 510 en MVASI in dit onderzoek: De patiënt moet asymptomatisch zijn van CZS-metastasen en op een stabiele dosis corticosteroïden.
8. In staat om orale medicatie in te nemen en bereid om de dagelijkse naleving van het onderzoeksproduct vast te leggen.

9. Zoals beoordeeld aan de hand van een elektrocardiogram (ECG), voltooid ≤ 14 dagen voor aanvang van de protocolbehandeling, zal het gecorrigeerde QT-interval (QTc) worden berekend met de methode van Fridericia (QTcF) - zie rubriek 7.12. In aanmerking komende kandidaten (mannelijk of vrouwelijk) moeten de volgende QTcF-waarde hebben op basislijn-ECG:

   • QTcF ≤ 470 ms.

   De gemiddelde QTcF-waarde van drie (3) afzonderlijke ECG-tracings, elk uitgevoerd op dezelfde dag (idealiter met een tussenpoos van ten minste 5 minuten), zal dienen als de baseline QTcF-waarde die wordt gebruikt om aan de geschiktheid te voldoen.

10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie resulteerde ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling:

    1. Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5x de institutionele bovengrens van normaal (ULN).
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/µL.
    3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
    4. Bloedplaatjes ≥ 75.000/µL.

    5. Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN; of

       • < 2x ULN bij proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert; of
       • < 3x ULN bij proefpersonen bij wie de indirecte bilirubinespiegel een extrahepatische bron van totale bilirubineverhoging suggereert).

    6. AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5x ULN; of

       • ≤ 5x ULN als levermetastasen aanwezig zijn.

    7. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl.
11. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en stemmen er verder mee in geen borstvoeding te geven tijdens de studiebehandeling; en gedurende ten minste 1 week (7 dagen) na de laatste dosis AMG 510 van de patiënt en gedurende ten minste 6 maanden (183 dagen) na de laatste dosis MVASI van de patiënt.
12. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) - zie bijlage 3 voor de definitie van WOCBP - moet een negatieve β-hCG-zwangerschapstest in serum of urine hebben (of in het geval van β-hCG-tumorproductie kan tijdens de screening worden bevestigd dat ze niet zwanger is door echografie van de baarmoeder ) binnen 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling om in aanmerking te komen, en moet akkoord gaan met het volgen van instructies voor het gebruik van aanvaardbare anticonceptie (bijlage 3) vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en tot ten minste 6 maanden (183 dagen) daarna haar laatste dosis AMG 510 en MVASI.
13. Een man die in staat is om kinderen te verwekken (zie bijlage 3 voor de definitie) die seksueel actief is met een WOCBP, moet ermee instemmen de instructies op te volgen voor het gebruik van aanvaardbare anticonceptie (bijlage 3), vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en tot ten minste 6 maanden (183 dagen). ) na zijn laatste dosis AMG 510 en MVASI.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet deelnemen aan het onderzoek:

1. Andere gelijktijdig bestaande maligniteiten of maligniteiten die in de afgelopen 2 jaar zijn gediagnosticeerd, komen niet in aanmerking.

   • Uitzonderingen hierop zijn niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker in situ, goed gedifferentieerde schildklierkanker of prostaatkanker.
   • Andere kankers die volgens de beoordeling van de hoofdonderzoeker niet prognosebeperkend zijn, kunnen worden toegestaan ​​na beoordeling door de hoofdonderzoeker. Als er gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling in dit onderzoek geen bewijs van ziekte is, kunnen patiënten in aanmerking komen.
2. Voorafgaande ontvangst van AMG-510, andere KRAS G12C-remmers of VEGF-remmers voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.
3. Myocardinfarct binnen 6 maanden na studiedag 1, symptomatisch congestief hartfalen gelijk aan New York Heart Association > Klasse II (zie Bijlage 2) of onstabiele (ziekenhuisopname of hartkatheterisatie vereisend) momenteel angina pectoris.
4. Patiënt op volledige dosis, therapeutische antistolling voor trombo-embolische gebeurtenis, aritmie of prothese met coumadin.
5. Bewijs van klinisch significante bloeding (volgens onderzoeksarts) in onbehandelde CZS-laesie(s) op MRI-screening.
6. Grote operatie binnen 28 dagen na inschrijving of aanwezigheid van een niet-genezende wond.
7. Proteïnurie van meer dan 1 gram per 24 uur.
8. Recente voorgeschiedenis van matige of ernstige bloedspuwing binnen 7 dagen (meer dan 20 ml zuiver bloed binnen 24 uur).